《Advanced Science》：Metabolic Reprogramming Driven by Trophoblasts and Decidual XCR1+PMN-MDSC Crosstalk Controls Adverse Outcomes Associated With Advanced Maternal Age
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本文揭示了高龄产妇（AMA）不良妊娠结局的新机制：滋养细胞来源的XCL1通过其受体XCR1调控蜕膜PMN-MDSCs（dPMN-MDSCs）的FOXO1-OXPHOS轴代谢重编程，从而影响胎儿生长。研究证实XCL1–XCR1轴功能受损导致dPMN-MDSCs数量减少、功能（如分泌生长促进因子GPFs）下降，进而引发胎儿生长受限（FGR）。通过动物模型验证，补充XCL1或激活OXPHOS可逆转AMA相关FGR。该发现为AMA相关不良妊娠的免疫代谢治疗提供了新靶点。
引言：高龄产妇与不良妊娠结局
高龄产妇（AMA，即年龄≥35岁）是全球范围内不良妊娠结局（如胎儿生长受限FGR、子痫前期PE、早产PTB）的独立危险因素。成功妊娠依赖于母胎界面免疫细胞（如蜕膜免疫细胞DICs）、蜕膜基质细胞（DSCs）与滋养细胞间的精细对话。既往研究表明，妊娠晚期蜕膜中多形核髓源性抑制细胞（dPMN-MDSCs）的积累对胎儿发育至关重要，但其在AMA中的具体调控机制尚不明确。
XCL1–XCR1轴表达受损与AMA中dPMN-MDSCs数量及功能下降相关
临床数据分析显示，AMA患者FGR发生率显著高于健康孕妇（HP），且其外周血及蜕膜中LOX1+PMN-MDSCs比例降低，免疫抑制功能减弱。单细胞RNA测序（scRNA-seq）发现，AMA患者蜕膜中性粒细胞簇中XCR1表达显著下调。进一步实验证实，蜕膜XCR1+PMN-MDSCs在AMA中数量减少，而滋养细胞来源的XCL1是其主要配体，在AMA中表达亦下降。XCL1–XCR1轴通过调控转录因子FOXO1的核定位，影响下游氧化磷酸化（OXPHOS）相关基因（如Lmna、Plaur、Casp9）转录，从而调节dPMN-MDSCs的代謝状态。共培养实验表明，HP滋养细胞上清或重组XCL1（rXCL1）可增强dPMN-MDSCs分泌生长促进因子（GPFs，如OPN、OGN、PTN），而抗XCR1中和抗体可逆转此效应。
XCL1–XCR1轴减弱通过降低dPMN-MDSCs数量与功能导致AMA小鼠FGR
通过构建年轻、高龄初产、高龄经产小鼠模型，研究发现AMA小鼠出现自发性FGR，且蜕膜dPMN-MDSCs数量减少、XCR1表达下降。scRNA-seq分析显示，Xcr1主要表达于中性粒细胞簇，且其在AMA小鼠蜕膜XCR1+PMN-MDSCs中的表达降低。同时，AMA小鼠滋养细胞XCL1表达亦下降。体内外实验证实，rXCL1处理或过表达XCR1可恢复dPMN-MDSCs的FOXO1活性及OXPHOS功能，挽救FGR表型。
蜕膜XCR1+PMN-MDSCs对胎儿发育至关重要
基因敲除实验显示，母源性Xcr1?/?小鼠（而非父源性）出现自发FGR，且dPMN-MDSCs数量减少。过继转移实验进一步证明，将妊娠Xcr1+/+小鼠来源的dPMN-MDSCs移植至AMA小鼠可改善胎儿生长指标，而XCR1缺陷的dPMN-MDSCs无此效果。这表明蜕膜XCR1+PMN-MDSCs是维持胎儿正常发育的关键细胞群体。
XCL1可改善AMA小鼠FGR表型但对妊娠Xcr1?/?小鼠无效
在AMA小鼠及妊娠Xcr1?/?小鼠模型中，外源性rXCL1处理可逆转AMA小鼠的FGR表型，提升dPMN-MDSCs数量及FOXO1-OXPHOS轴活性，但对Xcr1?/?小鼠无效。这表明XCL1的拯救效应依赖于XCR1受体表达。
FOXO1活性降低介导的代谢失衡与AMA相关FGR
机制上，XCL1–XCR1轴通过抑制AKT1磷酸化，促进FOXO1核转位，进而上调OXPHOS相关基因转录。在AMA及Xcr1?/?小鼠中，FOXO1活性降低，导致dPMN-MDSCs代谢向糖酵解偏移，OXPHOS能力下降。染色质免疫沉淀（ChIP）实验证实FOXO1直接结合Lmna、Plaur、Casp9启动子区，且此结合在AMA中减弱。
激活OXPHOS可挽救dPMN-MDSCs功能异常相关的FGR
使用OXPHOS激活剂Oltipraz处理AMA小鼠或过继转移Oltipraz预处理的dPMN-MDSCs，可显著改善胎儿生长指标，恢复dPMN-MDSCs中FOXO1-OXPHOS轴功能。类似处理在妊娠Xcr1?/?小鼠中仅部分有效，再确认XCR1在该通路中的核心地位。
结论：代谢失衡与AMA相关FGR
本研究阐明了滋养细胞-dPMN-MDSCs通过XCL1–XCR1–FOXO1–OXPHOS轴对话在维持妊娠晚期胎儿生长中的核心作用，该轴功能紊乱是AMA相关FGR的重要机制。靶向此通路可能为临床干预AMA不良妊娠提供新策略。
