《CNS Neuroscience & Therapeutics》：Development and External Validation of a Multivariable Model to Predict Early Minimal Symptom Expression Response in Adult Generalized Myasthenia Gravis Patients Treated With Efgartigimod
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本研究开发并外部验证了一个多变量预测模型，用于评估接受Efgartigimod（FcRn阻断剂）治疗的成人全身型重症肌无力（gMG）患者实现早期最小症状表达（MSE，定义为MG-ADL≤1并持续≥4周）的概率。模型基于基线球部MG-ADL评分、预测用力肺活量百分比（FVC%）和血清免疫球蛋白G（IgG）水平构建的列线图，在推导队列和外部验证队列中均表现出优异的区分度（AUC分别为0.869和0.839）和良好的校准度，决策曲线分析显示其在0.05–0.82的阈值概率范围内具有临床实用性，有助于个体化治疗决策和资源优化。
背景
重症肌无力（MG）是一种由免疫球蛋白G（IgG）抗体介导的神经肌肉接头（NMJ）自身免疫性疾病，其中全身型重症肌无力（gMG）占多数。Efgartigimod作为一种新生儿Fc受体（FcRn）阻断剂，能通过竞争性结合FcRn加速IgG的降解，已被批准用于gMG的治疗。尽管其总体疗效明确，但患者在治疗早期达到最小症状表达（MSE）的反应存在异质性，目前缺乏可靠的预测工具来识别可能早期获益的患者群体。因此，开发一个能够基于基线特征预测早期MSE反应概率的临床模型，对于指导个体化治疗选择、优化随访策略以及提高医疗资源利用效率具有重要意义。
方法
这项多中心回顾性观察性研究纳入了2023年10月至2025年7月期间在中国五家三级医疗中心接受至少一个周期Efgartigimod（10 mg/kg，静脉注射，每周一次，连续4周）辅助治疗的118例成年gMG患者。主要结局指标是早期MSE反应，定义为在开始治疗4周内达到MG-ADL评分≤1，并维持该状态至少4周。患者被分为推导队列（n=64，来自三个中心）和外部验证队列（n=54，来自两个中心）。通过单变量和多变量逻辑回归分析筛选与早期MSE反应相关的基线预测因子，并构建列线图。模型的性能通过受试者工作特征曲线下面积（AUC-ROC）、校准曲线、Spiegelhalter Z检验以及决策曲线分析（DCA）进行评估，并进行了Bootstrap内部验证。
结果
在推导队列和验证队列中，早期MSE反应的发生率相似（40.63% vs 40.74%）。多变量分析确定较低的基线球部MG-ADL评分（OR=0.633，p=0.040）、较高的FVC%（OR=1.042，p=0.048）以及较低的血清IgG水平（OR=0.795，p=0.036）是早期MSE反应的独立预测因子。基于这三个预测因子构建的列线图在推导队列中表现出强大的区分能力，AUC为0.869（95% CI：0.797–0.941），经过Bootstrap内部验证后AUC为0.880（95% CI：0.806–0.954）。在校准方面，Spiegelhalter Z检验显示预测概率与观察结果之间无显著偏差（Z=1.03，p=0.303）。在独立的外部验证队列中，模型保持了良好的性能，AUC为0.839（95% CI：0.760–0.919），校准良好（Z=1.17，p=0.242）。决策曲线分析表明，在0.05至0.82的阈值概率范围内，使用该列线图指导治疗决策比“全部治疗”或“全不治疗”策略具有更高的净收益。
讨论
本研究首次开发并外部验证了一个专门针对Efgartigimod的预测模型。球部症状（如言语、咀嚼、吞咽困难）是gMG严重程度的重要指标，基线球部MG-ADL评分较低可能意味着神经肌肉接头损伤相对较轻，在IgG快速清除后症状更易迅速改善。FVC%是评估呼吸功能的关键指标，较高的基线FVC%反映了相对保留的呼吸肌力，可能预示着对治疗有更好的反应基础。血清总IgG水平可能反映了机体整体的免疫激活状态，较低的基线IgG水平可能提示免疫系统活化程度相对较低，从而在FcRn阻断后能更快达到症状缓解。尽管推导队列和验证队列在基线疾病严重程度和既往治疗史上存在差异（如推导队列MG-ADL总分更高、FVC%更低、既往免疫抑制治疗更频繁），但模型在外部验证中仍表现稳健，支持其泛化能力。研究的局限性包括回顾性设计、样本量有限，以及未能对某些亚组（如MuSK抗体阳性患者、合并COPD者）进行充分验证。
结论
该研究成功构建并验证了一个包含基线球部MG-ADL评分、FVC%和血清IgG的三因素列线图，可用于预测gMG患者接受Efgartigimod治疗后获得早期持续MSE反应的概率。该工具有助于神经科医生在治疗起始阶段识别更可能早期获益的患者，进行个体化预后咨询，制定差异化的随访计划，并为高成本生物制剂的合理应用提供依据，最终促进gMG的精准医疗。未来的研究方向包括在前瞻性大样本队列中进行验证，并探索纳入免疫学生物标志物以进一步提升预测精度。
