《Brain and Behavior》：UMI-77 Ameliorates Lipopolysaccharide-Induced Sepsis-Associated Encephalopathy by Modulating the Brain-Gut Axis
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本研究探讨了小分子化合物UMI-77对脂多糖（LPS）诱导的脓毒症相关脑病（SAE）的治疗作用及机制。通过非靶向代谢组学分析，发现UMI-77可显著改善SAE小鼠的神经功能并减少脑组织细胞凋亡，其作用与调节脑肠轴、特别是苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸的生物合成与代谢通路密切相关。研究揭示了L-苯丙氨酸、L-酪氨酸和5-羟基-色氨酸等关键代谢物作为潜在生物标志物的重要性，为SAE的发病机制研究和治疗策略提供了新的科学依据。
研究背景
脓毒症（Sepsis）是由感染引发的全身炎症反应综合征，常导致多器官功能障碍，其中脓毒症相关脑病（Sepsis-Associated Encephalopathy, SAE）是其常见的神经系统并发症，病理机制复杂。脑肠轴（Brain-Gut Axis）作为连接胃肠道与中枢神经系统的双向调节网络，通过神经、内分泌和免疫途径参与SAE的发生发展。UMI-77是一种已获美国FDA批准的胰腺癌候选治疗药物，近年研究发现其在诱导线粒体自噬、改善阿尔茨海默病及脓毒症方面具有潜力，但其对SAE的具体作用及机制尚未明确。
材料与方法
研究采用雄性BALB/c小鼠，通过静脉注射脂多糖（LPS, 18 mg/kg）建立SAE模型，并设置对照组、模型组及UMI-77治疗组（2.5 mg/kg，腹腔注射，连续5天）。采用苏木精-伊红（H&E）染色和TUNEL染色评估脑组织病理变化和细胞凋亡情况。应用基于超高效液相色谱-质谱联用技术的非靶向代谢组学方法，分析脑组织和肠道内容物的代谢物变化，并通过主成分分析（PCA）、正交偏最小二乘判别分析（OPLS-DA）及受试者工作特征曲线（ROC）筛选关键代谢物和通路。
结果
神经病理学与细胞凋亡
H&E染色显示，模型组小鼠脑组织中胶质细胞和神经元形态结构异常，细胞间隙增大、排列紊乱，血管腔扩张并充血；而UMI-77治疗组脑损伤程度显著减轻。TUNEL染色进一步证实UMI-77可明显抑制SAE小鼠脑组织细胞凋亡。
代谢组学分析
脑组织代谢组学共鉴定出66种显著差异代谢物，主要涉及亚油酸代谢、苯丙氨酸/酪氨酸/色氨酸生物合成、苯丙氨酸代谢等通路。肠道内容物中筛选出78种重要代谢物，主要富集于苯丙氨酸/酪氨酸/色氨酸生物合成、生物素代谢等途径。热图分析显示，对照组与UMI-77组代谢谱聚类相近，而与模型组显著分离，表明UMI-77能逆转SAE引起的代谢紊乱。
关键生物标志物与通路整合
综合脑与肠道代谢组学数据，筛选出5-羟基-色氨酸（5-Hydroxy-tryptophan）、L-苯丙氨酸（L-Phenylalanine）和L-酪氨酸（L-Tyrosine）三个关键代谢物。ROC曲线分析显示三者曲线下面积（AUC）均大于0.7，具有良好诊断价值。这些代谢物共同参与苯丙氨酸/酪氨酸/色氨酸生物合成、苯丙氨酸代谢、酪氨酸代谢及色氨酸代谢通路，提示其在SAE发病与治疗中的核心作用。
讨论
脓毒症引发的全身炎症反应导致内皮细胞功能障碍、血脑屏障完整性受损及神经炎症加剧。本研究发现，UMI-77通过调节脑肠轴中关键氨基酸代谢通路，改善SAE相关代谢紊乱。其中，苯丙氨酸和酪氨酸代谢异常与免疫激活密切相关，而色氨酸代谢紊乱（尤其是5-羟基-色氨酸水平变化）可能通过影响血清素通路和犬尿氨酸途径，参与神经炎症与认知功能障碍的调控。研究还提示，脓毒症早期释放的干扰素-γ（IFN-γ）可能激活GTP环水解酶1，促进四氢生物蝶呤（BH4）合成，进而影响苯丙氨酸羟化酶（PAH）、酪氨酸羟化酶（TH）和色氨酸羟化酶（TPH）活性，最终调控相关氨基酸代谢。
结论
UMI-77通过调节脑肠轴关键代谢通路——尤其是苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸的生物合成与代谢——改善SAE小鼠神经功能损伤和脑组织细胞凋亡。本研究为UMI-77治疗SAE的机制提供了代谢组学证据，为后续靶点深入研究及临床转化奠定基础。
