帕金森病脑脊液流动动力学异常及其与蓝斑去甲肾上腺素系统的关联研究

《npj Parkinson's Disease》：Alterations of cerebrospinal fluid flow dynamics in Parkinson’s disease

本文针对帕金森病(PD)中病理性蛋白清除障碍的难题，研究人员开展了脑脊液(CSF)流动动力学改变的主题研究。通过采用多低b值扩散磁共振成像结合脑脊液空间统计(CBSS)技术，发现PD患者脑室和脑沟内CSF伪弥散性显著降低，且与蓝斑(LC)退化和DTI-ALPS指数相关。该研究首次在体证实LC-去甲肾上腺素系统功能障碍可能是影响PD患者CSF流动的潜在机制，为干预研究提供了新靶点。

　　

在大脑这座精密运转的“城市”中，有一套特殊的清洁系统——类淋巴系统(Glymphatic System)，它像城市的排污系统一样，负责清除大脑中的代谢废物和病理性蛋白。对于帕金森病(Parkinson's Disease, PD)这类神经退行性疾病，其特征性的错误折叠α-突触核蛋白(alpha-synuclein)的异常沉积和清除障碍被认为是疾病进展的关键环节。然而，目前尚缺乏有效手段来清除或减缓这些病理蛋白的沉积。作为类淋巴系统运作的主要驱动力，脑脊液(Cerebrospinal Fluid, CSF)的流入过程在PD中究竟发生了怎样的改变，这些改变又与疾病的其他病理特征有何关联，成为研究者亟待解答的问题。

以往的研究多集中于类淋巴系统中血管周围间隙(Perivascular Space, PVS)的结构以及组织间液(Interstitial Fluid, ISF)的流出，而对CSF流入的关注相对较少。动物研究表明，CSF流动动力学与病理物质代谢关系密切，改善CSF流动可能有助于清除PD病理，使其成为极具前景的治疗靶点。但传统测量CSF动力学的方法（如增强MRI）具有侵入性，限制了其广泛应用。近期兴起的低b值扩散磁共振成像(Low b-value diffusion Magnetic Resonance Imaging, low-b dMRI)技术，能够无创地检测CSF的伪弥散性(Pseudo-diffusivity)，从而反映CSF的微观运动。然而，CSF运动在不同脑区存在显著差异，仅评估某个特定区域（如鞍上池）可能无法全面反映其整体状态。

为此，来自浙江大学医学院附属第二医院放射科张民猛教授团队的研究人员在《npj Parkinson's Disease》上发表了一项研究，他们采用了一种名为脑脊液空间统计(Cerebrospinal Fluid-based Spatial Statistics, CBSS)的新型技术，旨在系统性地探究PD患者脑内不同区域（脑室、脑池、脑沟）CSF流动动力学的改变，并进一步分析其与类淋巴功能间接指标（如沿血管周围空间扩散张量成像指数DTI-ALPS index、脉络丛体积、PVS体积）以及蓝斑(Locus Coeruleus, LC)完整性的关联。

关键技术方法概述

本研究共纳入44名PD患者和48名健康对照。研究人员利用3.0T磁共振扫描仪采集多模态MRI数据。核心技术创新性地应用了CBSS方法，该方法基于low-b dMRI数据，通过生成伪T2图像，并利用FreeSurfer SynthSeg自动分割CSF区域（包括脑室和蛛网膜下腔），进而将蛛网膜下腔细分为多个脑池和脑沟子区域，最终计算各区域内CSF的伪弥散性。此外，研究还计算了DTI-ALPS指数作为类淋巴功能的近似指标，自动测量了脉络丛体积和PVS体积，并通过神经黑色素敏感MRI(Neuromelanin-sensitive MRI, NM-MRI)评估LC的对比噪声比(Contrast-to-Noise Ratio of LC, CNR_LC)以衡量其完整性。统计分析采用一般线性模型和偏相关分析，并进行了错误发现率(False Discovery Rate, FDR)校正。

研究结果

CSF伪弥散性在PD患者中的改变

与健康对照组相比，PD患者在合并脑室和合并脑沟区域表现出显著降低的CSF伪弥散性，而在合并脑池区域则未发现显著差异。对子区域的进一步分析显示，左侧和右侧侧脑室、中央沟、顶内沟、中央后沟、中央前沟、颞上沟、以及前后部分的上纵裂等区域的CSF伪弥散性均显著降低，而第三脑室、第四脑室以及大多数脑池区域（如鞍上池、桥前池、四叠体池等）则未见显著变化。

CSF流动与类淋巴功能间接指标的关系

两组间在DTI-ALPS指数、脉络丛体积和PVS体积上均无显著差异。然而，在患者组中，脑室和脑池区域的CSF伪弥散性与DTI-ALPS指数呈显著正相关，而脑沟区域的CSF伪弥散性则与DTI-ALPS指数无显著相关性。

CSF流动与蓝斑完整性的关联

PD患者的CNR_LC显著低于健康对照，表明存在LC退化。更重要的是，在患者组中，合并脑室和合并脑沟的CSF伪弥散性与CNR_LC呈显著正相关，即LC退化越严重，CSF流动越慢。而脑池区域的CSF伪弥散性与LC退化无显著关联。

CSF流动与临床特征的相关性

未校正的分析发现脑室CSF伪弥散性与震颤评分和SCOPA-AUT评分（评估自主神经功能）呈负相关，但在校正年龄、性别和脑室体积后，这些相关性不再显著。CSF伪弥散性与疾病病程、左旋多巴等效日剂量(LEDD)、Hoehn & Yahr (H&Y)分期、UPDRS总分、四大运动症状（运动迟缓、强直、震颤、轴性症状）、MMSE评分（认知）和RBDQ-HK评分（快速眼动睡眠行为障碍）均无显著相关性。

研究结论与意义

本研究通过CBSS这一创新技术，首次在体系统性地揭示了PD患者存在脑室和脑沟区域CSF流动动力学的特异性减弱，而靠近颅底大血管、动能较强的脑池区域则相对保留。这一模式提示，CSF流动异常在PD中可能首先出现在动能较弱的区域。研究还发现CSF流动减慢与DTI-ALPS指数降低相关，提示其与类淋巴功能紊乱存在联系，且CSF伪弥散性可能是更敏感的指标。

最具突破性的发现是揭示了CSF流动动力学异常与LC退化之间的显著关联。LC作为大脑去甲肾上腺素的主要来源，其功能对调节脑血管运动和CSF流动至关重要。动物研究已证实，去甲肾上腺素振荡能驱动CSF流动并促进类淋巴清除。本研究首次在PD患者中将LC的结构性退化与CSF功能性流动减慢联系起来，为“LC-去甲肾上腺素系统功能障碍可能是导致PD患者CSF流动异常的一个重要机制”这一假说提供了有力的人类在体证据。这为未来针对该通路进行干预（如调节睡眠、神经调控或药物靶向）以改善CSF清除功能、延缓疾病进展提供了新的理论依据和潜在靶点。

尽管CSF伪弥散性与临床症状的直接关联在本研究中有限，这可能与样本量、临床异质性或非线性关系有关，但其作为反映PD脑内微环境改变和特定病理机制（LC退化）的生物学标志物价值已然凸显。未来需要更大样本的研究来进一步验证其与临床表现的关系，并探索其在阿尔茨海默病等其他伴有LC退化的神经退行性疾病中的普适性。