《Scientific Reports》：Exosomes derived from ADSCs suppress the fibrosis process of derma in secondary lymphedema
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本研究针对继发性淋巴水肿（SLE）中因TGFβ-Smad通路异常活化导致的组织纤维化难题，系统评估了脂肪源性间充质基质细胞（ADSCs）、其外泌体（ADSC-Exs）及小分子抑制剂EW-7197的干预效果。结果表明ADSC-Exs能显著促进淋巴管内皮细胞（LECs）增殖与管腔形成，并通过下调TGFβ1/p-Smad2/3、上调Smad7表达有效抑制纤维化进程，为SLE的精准治疗提供了新策略。
当癌症患者经历手术或放疗后，肢体可能出现进行性肿胀、皮肤硬化等继发性淋巴水肿（SLE）症状，其中组织纤维化是导致功能障碍的核心问题。目前临床缺乏有效阻断纤维化的手段，而转化生长因子-β（TGFβ）信号通路的异常激活被认为是关键机制。脂肪源性间充质基质细胞（ADSCs）及其分泌的外泌体（ADSC-Exs）虽展现治疗潜力，但其作用机制与疗效对比仍不明确。
为破解这一难题，郑州大学附属郑州中心医院王欣欣团队在《Scientific Reports》发表研究，通过构建小鼠SLE模型，首次并行比较了ADSCs、ADSC-Exs与TGFβ通路抑制剂EW-7193者的抗纤维化效能。研究发现，外泌体不仅能高效促进淋巴管新生，更可通过精准调控TGFβ-Smad通路逆转纤维化进程。
研究团队采用多技术联合作战策略：通过手术切除腘窝淋巴结结合局部X射线照射构建高仿真SLE小鼠模型；利用超速离心术提取ADSC-Exs并通过纳米颗粒追踪分析进行鉴定；采用细胞增殖迁移实验、管腔形成实验评估外泌体对淋巴管内皮细胞功能的影响；通过Masson染色、天狼星红染色及免疫荧光双标等技术量化纤维化程度；借助Western blot分析关键蛋白表达水平。
在"ADSC-Ex促进LECs增殖、迁移和管腔形成"环节，研究显示外泌体处理24/48小时后，淋巴管内皮细胞增殖活性显著提升，Transwell实验证实其迁移侵袭能力增强，KAV分析揭示血管网络复杂度增加。这些发现为外泌体促进淋巴管再生提供了实验室证据。
针对"SLE小鼠模型纤维化高峰出现在造模后1个月"这一关键时间节点，团队通过系列Masson染色动态监测，发现纤维化在第4-5周达到峰值。这一发现为干预时间窗的确定提供了重要依据。
在"ADSC-Exs显著减轻SLE小鼠水肿"部分，五组对比实验显示外泌体组在造模第3周起即出现持续性水肿消退，至第5周时疗效显著优于ADSCs组与EW-7197组。通过水肿肢体直径、周长及体积测量，结合Podoplanin+/Ki67+免疫荧光共定位分析，证实ADSC-Exs能有效促进淋巴管内皮细胞增殖。
"Masson染色和天狼星红染色显示ADSC和ADSC-Ex组纤维化面积显著减少"的结果中，偏振光显微镜下可见ADSC-Exs组Ⅰ型胶原纤维沉积明显减少，纤维化阳性面积比率最低，表明外泌体对细胞外基质重构具有强力调控作用。
最终在"ADSC-Exs抑制TGFβ-Smad通路表达"机制探讨中，Western blot结果显示外泌体可同时下调TGFβ1、Smad2/3及磷酸化Smad2/3表达，并独特地上调抑制性Smad7水平，形成对TGFβ信号通路的双重调控优势。
该研究创新性地揭示了ADSC-Exs通过多靶点调控TGFβ-Smad通路抑制纤维化的新机制，其疗效优于传统细胞疗法及小分子抑制剂。外泌体疗法兼具稳定性高、免疫原性低、靶向性强等优势，为开发SLE精准治疗方案提供了理论依据和实践路径。未来通过工程化修饰外泌体表面蛋白或构建水凝胶缓释系统，有望进一步突破治疗瓶颈。
