《Scientific Reports》：Cuproptosis of bronchial epithelial cells triggers airway remodeling in chronic asthma
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本研究聚焦慢性哮喘治疗难点——气道重塑，探讨了新型细胞死亡方式“铜死亡”（Cuproptosis）在其中的作用机制。研究人员通过体内外实验证实，支气管上皮细胞在炎症因子（rhIL-4/TGF-β1）诱导下发生铜依赖性死亡，关键调控因子FDX-1通过激活上皮-间质转化（EMT）通路驱动气道重塑。铜死亡抑制剂SS-31及FDX-1基因沉默均能有效逆转该过程，为靶向铜死亡治疗难治性哮喘提供了新策略。
在全球范围内，慢性哮喘如同一道难以破解的医学谜题，尽管吸入性糖皮质激素和支气管扩张剂已广泛应用，但患者仍面临反复发作、肺功能持续下降的困境。其核心病理特征——气道重塑（Airway Remodeling），表现为上皮下纤维化、平滑肌增生、黏液高分泌等结构性改变，正是导致哮喘难以根治的关键因素。传统研究多聚焦于炎症反应，然而针对气道重塑的特效治疗靶点至今尚未明确。
近年来，一种新型程序性细胞死亡方式——铜死亡（Cuproptosis）的发现，为代谢相关疾病研究开辟了新视角。2022年《Science》杂志首次报道，过量铜离子（Cu2+）可通过靶向三羧酸循环中的脂酰化蛋白，引发独特的线粒体毒性死亡。临床观察显示，哮喘患者痰液和肺组织中的铜离子浓度显著升高，且与FEV1（第一秒用力呼气容积）等肺功能指标呈负相关。但铜死亡是否直接参与气道重塑的调控，仍是未解之谜。
近日，河北大学附属医院王敏团队在《Scientific Reports》发表的研究，首次揭示支气管上皮细胞铜死亡是驱动慢性哮喘气道重塑的关键机制。研究人员通过巧妙的实验设计证明，铜死亡关键调控因子FDX-1（铁氧还蛋白-1）通过诱导上皮-间质转化（Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT）促进气道结构改变，而线粒体靶向抗氧化剂SS-31可有效阻断该过程。这项研究为攻克哮喘治疗难题提供了新的理论依据和治疗方向。
关键技术方法概览
研究采用体内外相结合的策略：① 建立卵清蛋白（OVA）致敏的慢性哮喘小鼠模型（8周反复吸入激发），模拟人类哮喘气道重塑特征；② 应用人支气管上皮细胞系BEAS-2B，通过重组人IL-4（rhIL-4）和TGF-β1（各10 ng/mL）共刺激构建体外EMT模型；③ 使用铜死亡抑制剂SS-31（10 mg/kg体内，100 ng/mL体外）干预；④ 通过siRNA沉默FDX-1基因验证特异性通路；⑤ 综合运用气道阻力检测、组织染色（HE/PAS/Masson）、免疫荧光共定位、蛋白质印迹（Western Blot）等技术多维度评估表型变化。
研究结果
铜死亡在慢性哮喘模型中激活
通过检测OVA暴露8周的小鼠发现，支气管肺泡灌洗液（BALF）中Cu2+浓度显著升高，肺组织内铜死亡关键蛋白FDX-1、LIAS（硫辛酸合酶）和DLAT（二氢硫辛酰胺乙酰转移酶）表达上调。而线粒体靶向抗氧化剂SS-31的预处理可逆转这些变化，证实铜死亡参与哮喘病理过程。
抑制铜死亡改善气道高反应性与炎症
OVA组小鼠在乙酰甲胆碱（Mch）激发下呈现典型气道高反应性（浓度3.125 mg/ml时阻力倍增），HE染色显示支气管周围炎症细胞浸润、管壁增厚。SS-31干预后，气道阻力倍增点升至6.25 mg/ml，炎症细胞（嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、淋巴细胞）计数及IL-4、TGF-β1、IL-1β等炎症因子水平均明显下降。
铜死亡通过EMT驱动气道重塑
Masson和PAS染色显示，OVA组小鼠气道黏液分泌增多、上皮下胶原沉积显著。Western Blot检测发现EMT标志物MMP-2、MMP-9、N-钙黏蛋白（N-cadherin）、波形蛋白（Vimentin）和α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）表达上调，而上皮标志物E-钙黏蛋白（E-cadherin）下降。SS-31处理可有效缓解这些重塑特征。
支气管上皮细胞是铜死亡关键靶点
免疫荧光双标染色揭示，FDX-1与支气管上皮标志物角蛋白8/18（Keratin 8/18）在气道壁共定位，提示上皮细胞是铜死亡的主要发生场所。体外实验中，rhIL-4/TGF-β1刺激使BEAS-2B细胞胞内Cu2+水平升高，伪足形成和细胞迁移能力增强，EMT相关蛋白表达趋势与动物模型一致。
FDX-1是调控核心环节
基因沉默实验证实，敲低FDX-1可显著抑制rhIL-4/TGF-β1诱导的细胞迁移和EMT蛋白表达，且效果优于SS-31的药物干预，明确FDX-1在铜死亡-EMT通路中的枢纽地位。
结论与展望
本研究首次构建了“铜离子蓄积→FDX-1激活→支气管上皮细胞铜死亡→EMT→气道重塑”的完整信号轴，突破传统炎症中心论的认识局限。值得注意的是，研究者采用的SS-31（又名Elamipretide）是已进入临床试验的线粒体保护肽，其逆转气道重塑的效应为老药新用提供可能。尽管FDX-1下游的具体分子机制（如脂酰化蛋白聚集与Fe-S簇蛋白失衡）仍需深入探索，但这项研究无疑为难治性哮喘的靶向治疗开辟了新路径——调控铜代谢稳态可能成为继糖皮质激素、生物制剂后的第三大治疗策略。未来或可基于铜死亡相关基因谱开发哮喘分型诊断工具，实现精准医疗在呼吸疾病领域的突破。
