《Scientific Reports》：Immune regulation and lymphangiogenesis by lymphatic endothelial cells in the decidua in severe preeclampsia
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本研究针对严重子痫前期(PE)发病机制中蜕膜淋巴管功能异常这一关键问题，通过分离培养正常与PE患者蜕膜淋巴管内皮细胞(dLECs)，首次系统揭示了PE-dLECs在淋巴管生成关键基因(SOX18、PROX1、LYVE1等)表达、细胞迁移/管腔形成功能、CCL21介导的树突状细胞(DC)趋化及一氧化氮(NO)信号通路方面的多重缺陷，为阐释母胎界面免疫耐受失衡提供了新的分子病理基础。
在人类生殖医学领域，严重子痫前期始终是威胁母婴健康的重大临床难题。这种妊娠特发性高血压疾病不仅导致母体多器官功能损伤，更常引发胎儿生长受限甚至死亡。尽管医学界早已认识到胎盘灌注异常和免疫调节失衡是核心病理环节，但关于母胎界面微环境内淋巴管系统的具体作用机制一直存在认知空白。传统观点认为妊娠过程中子宫内膜淋巴管会逐渐退化，但近年研究发现蜕膜组织中存在功能性淋巴管网络，这些结构在调控免疫细胞运输和抗原呈递中扮演着关键角色。尤为重要的是，前期临床观察发现子痫前期患者蜕膜淋巴管密度显著降低，这提示淋巴管功能异常可能是疾病发生的重要推手。然而，淋巴管内皮细胞在病理状态下的功能改变及其对免疫微环境的具体影响，仍是未被揭示的黑箱。
为系统解析这一科学问题，韩国延世大学医学院的研究团队在《Scientific Reports》发表了创新性研究。他们通过建立严格的临床样本队列（15例严重子痫前期患者与15例孕周匹配对照），首次成功分离纯化人蜕膜来源的淋巴管内皮细胞(dLECs)，并构建了多维度功能分析平台。研究团队运用流式细胞分选技术确保细胞纯度（LYVE1+细胞达99.9%），通过基因测序揭示转录组差异，结合三维淋巴管生成模型、细胞迁移/黏附实验、DC趋化 assay 以及一氧化氮检测体系，全面评估了dLECs的病理生理特征。
基因表达谱分析显示，PE-dLECs中存在4166个基因上调、1799个基因下调（阈值2倍）。显著下调的基因富集于淋巴管发育（SOX18、NR2F2、PROX1、LYVE1、SEMA3A）、免疫细胞 trafficking（CCL21）和T细胞活化调控（HSP90、CaMKII）通路。RT-qPCR验证了这些关键基因的表达抑制，提示PE-dLECs可能存在淋巴管生成与免疫调节功能的双重缺陷。
功能实验证实了上述推测：与正常dLECs相比，PE-dLECs的迁移能力下降42%，细胞黏附率降低35%，管腔形成长度缩短58%，增殖活性在72小时时降低47%。三维培养模型中，PE-dLECs的淋巴管出芽长度减少62%，球体出芽数量下降51%。这些结果从细胞水平证实了PE-dLECs淋巴管生成能力的严重受损。
在免疫调节功能方面，PE-dLECs的CCL21表达量下降约3倍，导致树突状细胞迁移率降低44%、黏附率下降38%、跨内皮迁移减少51%。补充重组CCL21可完全逆转DC迁移缺陷，证明CCL21-CCR7轴功能紊乱是免疫细胞招募异常的关键机制。同时，PE-dLECs的一氧化氮产量下降52%，尽管eNOS和iNOS表达无变化，但HSP90和CaMKII表达下调导致Akt/eNOS磷酸化水平降低，进而影响NO介导的T细胞抑制功能。
研究表明，严重子痫前期患者蜕膜淋巴管内皮细胞存在多重功能缺陷：淋巴管生成相关基因表达受抑导致血管新生能力下降；CCL21分泌不足破坏树突状细胞定向迁移；NO信号通路异常削弱免疫抑制微环境。这三重机制共同导致母胎界面免疫耐受失衡，促使疾病发生。该研究不仅首次绘制了PE-dLECs的分子功能图谱，更为开发靶向淋巴管-免疫轴的新型治疗策略提供了理论依据。值得注意的是，由于妊娠期药物安全性限制，未来需探索特异性靶向蜕膜淋巴管的给药策略，这对临床转化提出新的挑战。
