血管周围病理而非大血管复杂性主导早期脑小血管病中类淋巴功能障碍

《Scientific Reports》：Perivascular pathology, not macrovascular complexity, governs glymphatic-related dysfunction in preclinical cerebral small vessel disease

本研究针对脑小血管病(CSVD)早期阶段类淋巴系统(glymphatic)功能障碍的驱动因素尚不明确的问题，通过横断面研究探讨了Willis环(CoW)宏观血管复杂性与血管周围病理对类淋巴功能的影响。研究发现，扩大的血管周围间隙(ePVS)是DTI-ALPS指数（类淋巴相关活动的间接指标）最强的独立负向预测因子，而CoW分形维度(Df(W))与DTI-ALPS的关联在调整混杂因素后不再显著。结果表明，在低至中度血管风险的无症状成人中，微血管周围病理而非大血管几何复杂性是类淋巴相关功能障碍的主要决定因素，这为CSVD的早期生物标志物和预防策略提供了新见解。

　　

大脑作为人体最精密的器官，每天都会产生大量代谢废物。这些“垃圾”如果不能被及时清理，长期堆积就可能引发神经炎症，甚至加速神经退行性病变的发生。近年来，科学家发现大脑拥有自己独特的“清洁系统”——类淋巴系统 (glymphatic system)。这个系统主要依赖于血管周围的通道，利用动脉搏动作为动力，驱动脑脊液 (CSF) 流入脑组织间隙，与组织间液 (ISF) 交换，从而将代谢废物（如β-淀粉样蛋白）带走。类淋巴系统功能障碍（又称类淋巴病变，glymphopathy）已被认为是阿尔茨海默病、衰老相关认知下降以及脑小血管病 (Cerebral Small Vessel Disease, CSVD) 的重要机制之一。

在神经影像学上，扩大的血管周围间隙 (enlarged Perivascular Spaces, ePVS) 被视作类淋巴系统清除功能受损的一个可靠标志。与此同时，大脑底部负责血液供应分配的关键动脉环——Willis环 (Circle of Willis, CoW) 的解剖结构变异，被认为可能通过影响脑灌注和动脉搏动，进而调控类淋巴系统的功能。然而，Willis环的宏观结构复杂性，与反映微血管健康的ePVS，究竟哪一个对类淋巴功能的影响更为根本？尤其是在那些看似健康、尚未出现明显症状、但已具有低至中度心脑血管风险的人群中，厘清这一问题对于理解CSVD的早期起源和制定预防策略至关重要。

为了解决这一科学问题，研究人员Zaw Myo Hein和Che Mohd Nasril Che Mohd Nassir在《Scientific Reports》上发表了他们的最新研究。他们创新性地采用分形维度 (Fractal Dimension, D_f) 这一数学工具来量化Willis环的几何复杂性（记为D_f(W)），并同时评估了参与者脑部的ePVS负担以及通过扩散张量成像沿血管周围空间分析 (Diffusion Tensor Image Analysis along the Perivascular Space, DTI-ALPS) 获得的指数。DTI-ALPS指数是目前研究中使用的一种间接反映类淋巴系统相关活动或血管周围扩散能力的影像学指标。研究团队旨在探究在排除了年龄、性别、血管风险等因素的影响后，是宏观的Willis环复杂性，还是微观的血管周围病理，与类淋巴功能的相关性更强。

本研究采用了横断面设计，共纳入了60名无症状、QRISK3评分提示低至中度心脑血管风险的成年人。关键技术方法包括：1) 使用3T磁共振进行多序列扫描，包括3D时间飞跃法磁共振血管成像 (3D-TOF MRA) 用于显示Willis环，T2加权和FLAIR序列用于识别ePVS，以及扩散张量成像 (DTI) 用于计算DTI-ALPS指数；2) ePVS的视觉识别与半定量评分遵循STRIVE2标准；3) DTI-ALPS指数的计算是在侧脑室体部水平的轴位图像上，在投影纤维和联络纤维区域放置感兴趣区 (ROI)，通过特定公式（ALPS-index = mean(D_x-proj, D_x-assoc) / mean(D_y-proj, D_z-assoc)）得出；4) 对Willis环进行分形分析，通过图像分割、骨架化，再使用盒计数法计算其分形维度D_f(W)；5) 使用QRISK3算法评估综合心脑血管风险，并采用韦氏成人智力量表第四版 (WAIS-IV) 评估认知功能；6) 综合运用相关分析、多元线性回归和中介分析等统计方法处理数据。

参与者 demographics 和临床特征

研究队列的平均年龄为46.15±11.41岁，平均QRISK3风险为2.95%。60名参与者中，有26名 (43.3%) 存在ePVS（均为轻度，即1-10个）。统计分析显示，存在ePVS的参与者组，其年龄、男性比例有高于无ePVS组的趋势，但差异未达到统计学显著性。然而，ePVS组接受降压治疗 (BPT) 的比例 (26.9%) 和QRISK3评分均显著高于无ePVS组。在神经影像指标上，ePVS组的Willis环分形维度D_f(W) 和DTI-ALPS指数均显著低于无ePVS组。两组在WAIS-IV的各个认知领域指数上均未显示出显著差异。

CoW复杂性与DTI-ALPS的相关性

初步的相关性分析显示，Willis环的分形维度D_f(W) 与DTI-ALPS指数之间存在显著的正相关关系 (r=0.37, p=0.004)，同时D_f(W) 与ePVS负担呈负相关 (r=-0.63, p<0.001)。DTI-ALPS指数与ePVS负担也呈现强负相关 (r=-0.71, p<0.001)。然而，当通过偏相关分析控制年龄、性别、降压治疗、QRISK3评分和ePVS负担这些混杂因素后，D_f(W) 与DTI-ALPS指数之间的关联变得微弱且不再具有统计学意义 (r=-0.130, p=0.349)。

多元线性回归分析

为了确定DTI-ALPS指数的独立预测因子，研究人员建立了多元线性回归模型。模型纳入了D_f(W)、ePVS、年龄、QRISK3评分、处理速度指数 (PSI)、知觉推理指数 (PRI)、工作记忆指数 (WMI) 和降压治疗等变量。结果显示，该模型能够解释DTI-ALPS指数57.9%的变异。在所有变量中，ePVS是DTI-ALPS指数最强且最显著的负向预测因子 (β=-0.748, p<0.001)。而D_f(W) 并未显示出独立的显著预测作用。工作记忆指数和处理速度指数与DTI-ALPS指数的关联处于临界显著性水平。

中介分析

为了进一步探索ePVS是否通过影响Willis环的复杂性（即D_f(W)）来间接影响类淋巴功能（DTI-ALPS指数），研究人员进行了中介分析。结果发现，ePVS负担确实与较低的D_f(W) 显著相关（路径a）。但是，在控制了ePVS的影响后，D_f(W) 并不能显著预测DTI-ALPS指数的变化（路径b）。ePVS对DTI-ALPS指数的直接效应（路径c'）仍然非常显著。通过D_f(W) 的间接效应（a×b）其95%置信区间包含零，表明中介效应不成立。一系列敏感性分析也验证了这一结果的稳健性。

本研究通过整合先进的神经影像学指标和数学建模方法，深入探讨了在无症状的早期脑小血管病阶段，宏观血管结构与微观血管周围病理对类淋巴系统功能影响的相对重要性。核心结论明确指出：血管周围病理（以ePVS为标志），而非Willis环的宏观血管复杂性，是主导类淋巴相关功能障碍的关键因素。

这一结论具有多重重要意义。首先，它强调了在脑小血管病的早期筛查和风险评估中，应更加关注ePVS等微血管损伤的影像学生物标志物。ePVS和DTI-ALPS指数作为无创、易获取的指标，有望成为识别“临床静息期”但已存在脑健康风险个体的有力工具。其次，研究结果挑战了“大血管结构复杂性直接决定类淋巴效率”的简单假设，提示未来针对类淋巴功能的干预措施应更多地聚焦于改善微血管环境、增强动脉壁顺应性以及恢复神经血管单元的功能，而非仅仅关注大血管的形态。此外，研究中观察到的认知功能与影像指标之间趋势性的关联，虽未达到显著性，但仍提示类淋巴功能障碍可能与特定的认知域（如工作记忆和处理速度）存在潜在联系，这为后续更精细的纵向研究指明了方向。

当然，本研究作为横断面研究，无法确定ePVS与类淋巴功能障碍之间的因果关系方向。DTI-ALPS指数作为类淋巴功能的间接代理指标，其特异性仍存在争议，可能受到白质微观结构等因素的影响。未来的研究需要结合纵向设计、更直接的类淋巴功能测量技术（如动态对比增强MRI）、睡眠生理监测以及更敏感的认知评估工具，以更全面地揭示血管-类淋巴-认知轴在脑小血管病发生发展中的动态演变过程。尽管如此，本研究无疑增进了我们对早期脑小血管病病理生理机制的理解，为在不可逆损伤发生前进行早期预警和干预提供了重要的科学依据。