《Scientific Reports》：Comparative efficacy of immune checkpoint inhibitor combination therapies by metastatic site in metastatic renal cell carcinoma
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本研究针对转移性肾细胞癌(mRCC)不同转移部位对免疫检查点抑制剂联合疗法疗效差异这一临床难题，通过多中心回顾性分析579例中高危患者的治疗数据，发现IO-TKI联合方案在骨转移和肝转移患者中显著优于IO-IO方案，为mRCC个体化治疗选择提供了重要循证依据。
肾脏肿瘤在全球范围内约占所有恶性肿瘤的5%，在男性常见癌症中排名第六，在女性中排名第十。肾细胞癌(RCC)在西方国家更为常见，而亚洲人群的发病率相对较低。据2020年全球癌症统计数据显示，全球新增肾癌病例431,288例，相关死亡179,368例。约30%的RCC患者在确诊时已出现转移性疾病。
在透明细胞RCC患者中，最常见的转移部位包括肺部(70%)、淋巴结(45%)、骨骼(32%)、肝脏(18%)、肾上腺(10%)和脑部(8%)。其他较少见的转移部位包括甲状腺、胰腺、乳腺、皮肤和骨骼肌。随着靶向治疗特别是血管内皮生长因子(VEGF)通路抑制剂以及最近免疫检查点抑制剂(ICIs)的引入，转移性RCC(mRCC)的预后已显著改善。
目前，几种基于ICI的联合方案被广泛用作mRCC的一线系统治疗，包括纳武利尤单抗联合伊匹木单抗、帕博利珠单抗联合阿西替尼、阿维鲁单抗联合阿西替尼、纳武利尤单抗联合卡博替尼以及帕博利珠单抗联合仑伐替尼。免疫肿瘤学联合酪氨酸激酶抑制剂(IO-TKI)方案相比纳武利尤单抗联合伊匹木单抗具有更强的抗肿瘤活性，客观缓解率(ORR)更高，无进展生存期(PFS)更长，疾病进展(PD)率更低。相反，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在特定患者中提供持久反应和更优的总生存期(OS)。
尽管取得了这些进展，但一些患者不适合接受ICI为基础的治疗，或在辅助ICI治疗后很快复发，这使得VEGF靶向TKI单药治疗成为重要的替代策略。新兴证据表明，治疗效果可能因转移器官部位而异。然而，器官特异性转移的预后意义以及IO-IO与IO-TKI治疗的比较疗效仍未充分明确。
为了解决这一重要临床问题，日本JK-FOOT研究组的研究人员在《Scientific Reports》杂志上发表了一项重要研究，比较了不同转移部位mRCC患者接受IO-IO和IO-TKI联合治疗的疗效差异。
本研究采用多中心回顾性设计，纳入了2018年9月至2024年12月期间接受一线ICI联合治疗的579例中高危mRCC患者。研究根据国际转移性肾癌数据库联盟(IMDC)标准对患者进行风险分层，主要终点为PFS和OS，次要终点为ORR。转移部位分为淋巴结、肺、骨、肝、脑等类别，通过Kaplan-Meier法和Cox比例风险模型比较不同治疗方案在各转移部位的疗效差异。
主要研究发现
淋巴结转移患者的治疗结果
在36例仅有淋巴结转移的患者中，IO-IO组和IO-TKI组的中位PFS分别为42.4个月和24.5个月(P=0.95)，中位OS在IO-IO组未达到，在IO-TKI组为33.8个月(P=0.45)。两组ORR无显著差异(47.6% vs 46.7%，P=1.00)。在IO-TKI方案中，帕博利珠单抗联合仑伐替尼显示出优于其他IO-TKI组合的OS。
肺转移患者的治疗结果
132例肺转移患者中，IO-IO组和IO-TKI组的中位PFS分别为15.0个月和14.5个月(P=0.37)，中位OS分别为42.7个月和未达到(P=0.80)。ORR在IO-IO组为51.6%，在IO-TKI组为64.3%(P=0.14)。在IO-TKI方案中，阿维鲁单抗联合阿西替尼与较差的OS相关。
骨转移患者的治疗结果
80例骨转移患者中，IO-IO组和IO-TKI组的中位PFS分别为6.3个月和35.2个月(P=0.01)，中位OS分别为56.8个月和未达到(P=0.054)。多因素分析显示IO-TKI治疗有改善OS的趋势(P=0.055)。两组ORR无显著差异(35.3% vs 41.3%，P=0.63)。所有IO-TKI组合均显示出相对良好的结果，其中纳武利尤单抗联合卡博替尼数值上表现更佳。
肝转移患者的治疗结果
22例肝转移患者中，IO-IO组和IO-TKI组的中位PFS分别为2.3个月和12.5个月(P=0.015)，中位OS分别为5.8个月和未达到(P=0.01)。多因素分析证实IO-TKI治疗与OS改善显著相关(P=0.033)。两组ORR无显著差异(27.2% vs 36.4%，P=0.64)。纳武利尤单抗联合卡博替尼在PFS方面数值上表现更好。
肝和/或骨转移患者的治疗结果
145例肝和/或骨转移患者中，IO-IO组和IO-TKI组的中位PFS分别为4.5个月和35.2个月(P=0.00002)，中位OS分别为13.3个月和未达到(P=0.002)。多因素分析证实IO-TKI治疗与OS改善显著相关(P=0.003)。两组ORR无显著差异(31.7% vs 41.0%，P=0.15)。所有IO-TKI组合均显示出相对良好的结果。
脑转移患者的治疗结果
16例脑转移患者中，IO-IO组和IO-TKI组的中位PFS分别为9.1个月和7.5个月(P=0.069)，中位OS分别为23.5个月和25.8个月(P=0.76)。两组ORR无显著差异(50.0% vs 66.7%，P=1.00)。
安全性分析
治疗相关不良事件(AEs)分析显示，任何级别的不良事件在IO-TKI组中更为常见，特别是在肺、肝或肝和/或骨转移患者中。然而，在任何转移部位，IO-IO组和IO-TKI组之间≥3级不良事件的发生率没有显著差异。剂量减少在IO-TKI组中更为常见，而因不良事件导致的治疗中止频率在两组间无显著差异。
研究结论与意义
本研究首次系统比较了不同转移部位mRCC患者接受IO-IO和IO-TKI联合治疗的疗效差异。研究结果表明，IO-TKI联合治疗在骨转移或肝转移患者中可能比IO-IO治疗更合适，而对于淋巴结或肺转移患者，IO-IO治疗仍然是合理的选择。
这一发现具有重要的临床意义。骨转移和肝转移通常与mRCC患者的不良预后相关，本研究为这类患者提供了更优的治疗选择依据。IO-TKI方案在这些难治性转移部位显示出显著优势，可能与其对肿瘤微环境(TME)的多重作用机制有关。特别是卡博替尼靶向VEGFR2、MET、AXL、RET和KIT等多个酪氨酸激酶受体，可能通过影响破骨细胞和成骨细胞功能改变骨微环境，从而增强在骨转移中的疗效。
对于肝转移患者，肝脏特有的免疫抑制微环境可能限制了单纯免疫治疗的疗效，而TKI药物的加入可能通过调节这一微环境增强治疗效果。这一发现与既往研究显示肝转移患者肿瘤特异性T细胞系统性减少的机制相吻合。
值得注意的是，在接受IO-IO治疗的患者中，不同转移部位的PFS和OS存在显著差异，表明治疗效果因受累器官而异。相反，在接受IO-TKI治疗的患者中，未观察到显著的部位间差异，提示其在各转移部位具有一致的治疗效果。
本研究也存在一些局限性，包括回顾性设计可能存在的选择偏倚、IO-TKI组包含多种方案导致样本量相对较小、某些转移部位(特别是脑转移)病例数有限等。未来需要更长的随访时间和更多病例积累来验证本研究提示的部位特异性疗效差异。
总体而言，这项研究为mRCC的个体化治疗提供了重要依据，支持根据转移部位选择一线免疫联合治疗方案，有望优化患者的临床结局。研究结果强调了对不同转移部位mRCC患者需要采取差异化治疗策略的重要性，为未来前瞻性研究奠定了基础。
