《Scientific Reports》：Interleukin-6 as a keystone cytokine in experimental rat models of chemotherapy-induced peripheral neurotoxicity
编辑推荐：
本研究针对化疗所致周围神经病变（CIPN）这一临床难题，深入探讨了紫杉醇（PTX）与奥沙利铂（OHP）两种常用化疗药诱导神经毒性的差异性神经炎症机制。研究人员通过建立大鼠慢性CIPN模型，发现PTX主要通过诱导血清中IL-6和CXCL1的早期升高，并伴随远端神经中巨噬细胞浸润及IL-6、CCL2、NLRP3表达上调来驱动神经病变；而OHP则主要引起背根神经节（DRG）中IL-6和CCL2的表达增加。该研究揭示了药物特异性神经炎症通路，为开发靶向干预策略提供了重要依据。
化疗是抗击癌症的重要武器，但随之而来的副作用常常让患者苦不堪言。其中，化疗所致周围神经病变（Chemotherapy-Induced Peripheral Neurotoxicity, CIPN）是一种极为常见的剂量限制性毒性反应，严重影响患者的生活质量，甚至迫使医生降低化疗剂量或提前终止治疗，从而影响抗癌效果。CIPN主要表现为手脚麻木、刺痛、灼烧感等感觉异常，严重时可能导致永久性神经损伤。尽管其临床意义重大，但不同化疗药物引起CIPN的具体机制，尤其是神经炎症在其中扮演的角色，仍有许多未解之谜。例如，广泛用于治疗乳腺癌、卵巢癌等的紫杉醇（Paclitaxel, PTX），以及用于胃肠道癌症的奥沙利铂（Oxaliplatin, OHP），虽然都能引起慢性、对称性感觉神经病变，但它们对神经系统的损伤模式和相关的炎症反应是否存在差异，尚缺乏系统的比较研究。为了深入揭示这一问题，由Cristina Meregalli领导的研究团队在《Scientific Reports》上发表了一项研究，通过精心设计的大鼠实验模型，对PTX和OHP诱导的CIPN进行了多角度、多时间点的对比分析，旨在阐明白介素-6（Interleukin-6, IL-6）等关键细胞因子在药物特异性神经毒性中的核心作用。
研究人员为开展此项研究，主要运用了以下几项关键技术方法：建立了Wistar雄性大鼠的慢性PTX和OHP给药模型，分别模拟临床给药方案；通过动态触觉测量仪测试、热板试验和冷板试验等行为学评估，量化动物的机械性异常性疼痛和冷热痛觉过敏；采用组织形态计量学分析背根神经节（Dorsal Root Ganglia, DRG）神经元大小、 caudal神经纤维密度以及表皮内神经纤维（Intraepidermal Nerve Fibers, IENF）密度，以评估神经结构损伤；利用Simoa超灵敏免疫分析技术检测血清中多种细胞因子（IL-6, IL-1β, IL-2, IL-10, GRO/KC (CXCL1), TNFα, IFNγ）的水平；通过实时定量PCR（qRT-PCR）检测DRG、caudal神经和脊髓中IL-6、CCL2和NLRP3的mRNA表达；并采用免疫组织化学方法结合机器学习图像分析，定量评估caudal神经中CD68+巨噬细胞的浸润情况。
PTX和OHP诱导感觉异常
研究首先证实了两种化疗药物均能成功诱导出与临床相符的感觉异常。行为学测试显示，PTX处理的大鼠在治疗结束时出现了显著的机械性异常性疼痛（机械 withdrawal 阈值降低）和热痛觉过敏（对热刺激的反应潜伏期缩短）。而OHP处理的大鼠则表现出典型的冷痛觉过敏，在冷板试验中疼痛相关行为次数显著增加。这些结果说明两种模型分别模拟了PTX和OHP在患者中引起的主要感觉症状。
周围神经毒性：PTX和OHP诱导严重程度不同的周围神经病变
组织病理学分析揭示了两种药物截然不同的神经损伤模式。PTX主要引起远端caudal神经的严重轴索病变，表现为有髓神经纤维的大量丢失和变性，这种损伤在治疗中期就已显现，至治疗末期更为严重。与之相反，OHP对周围神经的直接影响相对较轻，但其对DRG感觉神经元的损伤非常突出。形态计量学分析显示，OHP处理导致DRG神经元的胞体、细胞核和核仁面积显著减小，这是OHP神经毒性的典型特征。此外，两种药物在治疗末期均导致了表皮内神经纤维（IENF）密度的显著下降，表明小无髓神经纤维也受到了影响。
PTX而非OHP处理诱导caudal神经巨噬细胞浸润
免疫组化分析发现，PTX处理在大鼠caudal神经的远端部分引起了显著的CD68+巨噬细胞浸润，且在治疗末期最为明显。相比之下，OHP处理在任何时间点均未引起caudal神经中显著的巨噬细胞浸润。这一关键差异提示，巨噬细胞介导的炎症反应在PTX诱导的神经病变中扮演重要角色，而在OHP诱导的病变中可能并非主要机制。
PTX处理诱导大鼠血清中IL-6和GRO/KC (CXCL1)的释放
系统性炎症因子检测发现，在PTX治疗中期，大鼠血清中的IL-6和CXCL1水平显著升高，但在治疗末期恢复到接近对照组水平。而在OHP处理的大鼠血清中，未观察到这些细胞因子的显著变化。其他所检测的细胞因子（TNFα, IL-1β, IL-2, IL-10, IFN-γ）在两组中均基本检测不到。这表明PTX能诱发早期、短暂的系统性炎症反应，其特征是IL-6和CXCL1的升高。
PTX处理诱导脊髓、caudal神经和DRG中促炎细胞因子表达增加
为了探究神经系统局部的炎症过程，研究人员检测了不同神经组织中炎症相关分子的mRNA表达。在PTX模型中，脊髓在治疗中期出现IL-6表达上调；而在治疗末期，caudal神经中IL-6、NLRP3（NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3，NOD-like receptor family pyrin domain containing 3）和CCL2（C-C motif chemokine ligand 2）的表达均显著增加，DRG中IL-6表达也升高。在OHP模型中，变化主要集中于DRG：在治疗中期，IL-6和CCL2表达上调；治疗末期，IL-6表达依然显著高于对照组。这些结果说明，PTX和OHP虽然都引起了神经炎症，但其在神经系统内的时空分布和涉及的分子存在明显差异：PTX的影响更广泛，涉及神经、DRG和脊髓，且与巨噬细胞浸润相关；而OHP的影响则更集中于DRG水平。
研究结论与意义
本研究通过系统比较PTX和OHP诱导的大鼠CIPN模型，揭示了两种药物在驱动神经炎症方面的显著差异。PTX的神经毒性伴随着早期血清IL-6和CXCL1的升高、远端神经巨噬细胞浸润以及神经组织内IL-6、CCL2和NLRP3等多种促炎因子的上调，提示其病变过程涉及强烈的免疫细胞招募和炎症级联反应。而OHP的神经毒性则更直接地作用于DRG神经元，引起神经元萎缩，并伴随DRG局部IL-6和CCL2的表达增加，但缺乏显著的巨噬细胞浸润和系统性炎症反应。
这些发现具有重要的理论和临床意义。首先，它明确了IL-6和CXCL1是PTX诱导神经病变中关键的早期炎症介质，可能作为潜在的生物标志物用于预测或监测PTX相关的CIPN。其次，研究强调了针对不同化疗药物引起的CIPN需要采取差异化的治疗策略。例如，针对PTX引起的CIPN，早期干预IL-6或CXCL1信号通路可能更有效；而对于OHP引起的CIPN，保护DRG神经元或调节其局部炎症反应或许是更合理的思路。最后，该研究为理解化疗药物特异性神经毒性的机制提供了新的视角，为未来开发精准的神经保护策略奠定了坚实的基础。尽管研究未能精确厘清各细胞因子表达的先后顺序，且无法确定其与症状间的因果关系，但它无疑指明了未来研究的重要方向，即通过功能丧失性实验进一步验证这些关键分子的作用，并探索最佳干预时机，以最终改善癌症幸存者的长期生活质量。
