《Scientific Reports》：Associations between edentulism and risk of neurodegenerative diseases among middle-aged and older adults in China: a decade-long cohort study
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本研究针对中老年人群神经退行性疾病（NDs）预防缺乏有效策略的现状，通过分析中国健康与养老追踪调查（CHARLS）十年数据，采用倾向评分匹配（PSM）和Cox比例风险模型探讨了全口牙缺失（Edentulism）与NDs风险的关联。结果显示，牙缺失组NDs发生率（44.1%）显著高于非缺失组（29.5%），风险增加24%（HR=1.24, 95% CI=1.07-1.45），尤其在45-64岁人群交互作用显著（Pinteraction=0.030）。该研究为通过口腔健康管理预防NDs提供了高级别流行病学证据。
随着全球人口老龄化进程加速，神经退行性疾病（Neurodegenerative Diseases, NDs）已成为日益严峻的公共卫生挑战。这类疾病以特定神经元群的结构和功能进行性丧失为特征，不仅包括阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）和帕金森病（Parkinson's Disease, PD）等慢性进展性疾病，还包括中风、创伤性脑损伤（Traumatic Brain Injury, TBI）等急性损伤后引发的继发性神经退行性过程。目前NDs尚无有效治愈方法，使得早期预防和干预变得尤为关键。
在寻找新的可干预风险因素时，口腔健康问题，特别是全口牙缺失（Edentulism）这一严重口腔疾病，进入了研究者的视野。世界卫生组织（WHO）数据显示，东南亚和西太平洋地区口腔疾病负担最重，中国约80%的65-74岁老年人受牙缺失困扰。牙齿全部缺失不仅影响咀嚼、吞咽和言语功能，更可能与全身健康状态密切相关。有趣的是，有研究发现牙齿缺失者的寿命可能比牙齿完好者短10至20年。那么，牙缺失是否会增加罹患NDs的风险？这一问题为NDs的预防提供了一个全新的视角和切入点。
然而，既往研究多集中于欧美日韩等发达地区，且多关注单一因素的短期效应，缺乏对长期、多因素联合作用的考察。研究设计上也多以横断面研究或小样本临床口腔试验为主，随访时间短，未能充分考虑混杂因素的影响，导致结果解释力和可靠性不足。为了填补这一研究空白，一支由中国研究人员组成的团队开展了一项长达十年的队列研究，旨在全面阐明中国中老年人群中牙缺失与NDs风险之间的关联。他们的研究成果已于2026年发表在《Scientific Reports》期刊上。
为了回答核心科学问题，研究人员利用了具有全国代表性的中国健康与养老追踪调查（China Health and Retirement Longitudinal Study, CHARLS）数据库，分析了从2011年至2020年共五轮的追踪数据。研究最终纳入了10,851名基线时年龄≥45岁且未患NDs的受访者。暴露变量牙缺失定义为基线时自我报告的所有自然牙脱落。结局变量NDs为医生诊断的、涉及显著神经退行性变的疾病，包括AD、PD、中风等。研究采用了严谨的统计方法控制混杂偏倚：首先使用倾向评分匹配（Propensity Score Matching, PSM）平衡牙缺失组与非缺失组在社会人口学特征、生活方式行为及疾病史等协变量上的差异，然后应用Cox比例风险回归模型评估牙缺失与NDs发病风险的时间依存关联。
主要技术方法概述
本研究基于CHARLS大型社区队列，平均随访8.8年。关键方法包括：1) 使用PSM（1:1最近邻匹配，卡钳值0.01）平衡组间基线差异，确保比较的公平性；2) 采用Cox比例风险模型计算风险比（Hazard Ratio, HR）及其95%置信区间（Confidence Interval, CI），分析牙缺失对NDs发病风险的影响；3) 进行敏感性分析和亚组分析以检验结果的稳健性和异质性。
研究结果
基线特征与匹配效果
研究共纳入10,851名受访者，其中909人（8.38%）基线时自我报告为全口牙缺失。匹配前，两组在多项基线特征上存在差异。经过PSM后，成功为907名牙缺失者匹配了907名非缺失者，所有协变量的标准化均数差（Standardized Mean Difference, SMD）均<0.1，表明匹配后两组基线特征达到良好平衡，为后续比较奠定了可靠基础。
牙缺失与NDs风险的纵向关联
经过平均近9年的随访，非牙缺失组中有29.5%（2,935/9,942）的受访者新发NDs，而牙缺失组的NDs发生率显著更高，达到44.1%（401/909）。初步分析显示，牙缺失与NDs风险增加显著相关（粗风险比HR=1.71, 95% CI=1.53-1.91）。在调整了所有协变量的多变量Cox回归分析中，关联依然显著（HR=1.20, 95% CI=1.07-1.35, P=0.002）。最重要的是，在经过PSM调整潜在混杂因素后，分析确认牙缺失与NDs风险随时间推移存在显著正相关，牙缺失者发生NDs的风险比非缺失者高出24%（HR=1.24, 95% CI=1.07-1.45, P=0.005）。这表明，即使在控制了多种影响因素后，牙缺失仍然是NDs的一个独立危险因素。
亚组分析揭示差异风险
亚组分析进一步揭示了牙缺失对NDs风险的影响在不同人群中的异质性。值得注意的是，牙缺失与年龄之间存在显著的交互作用（Pinteraction= 0.030）。在45-64岁的中年人群中，牙缺失者的NDs风险显著高于非缺失者（HR=1.76），而在≥65岁的老年人群中，这种关联未达到统计学显著性。此外，风险升高在女性、农村地区居民、东部地区居民、肥胖个体以及教育水平较低的人群中更为明显。听力受损、心脏病和高血压也是加剧NDs进程的重要因素。敏感性分析采用不同模型验证，结果保持稳定，增强了研究发现的可靠性。
讨论与结论
本研究通过大样本、长期随访的队列设计，并结合PSM等先进统计方法，有力证实了中国中老年人群中全口牙缺失是NDs发病风险增加的显著危险因素，尤其对45-64岁人群的影响更为突出。尽管观察到的相对风险增幅（24%）看似 modest（适中），但考虑到中国老龄化人口中牙缺失和NDs的高基线发病率，这一关联在人群层面可能转化为显著的疾病负担，凸显了将口腔健康整合到NDs综合预防策略中的潜在重要价值。
研究者讨论了牙缺失可能通过多种机制影响神经健康。首先，牙缺失导致的咀嚼功能减退减少了对三叉神经和面神经的机械刺激，而这些神经投射到海马体和前额叶等认知相关脑区，长期刺激不足可能导致脑内神经元活动减少和突触连接减弱，加速认知衰退。其次，牙缺失患者常伴有慢性牙周感染，口腔病原体如牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）可能通过循环系统突破血脑屏障，其分泌的牙龈蛋白酶（Gingipains）可降解脑内的Tau蛋白，促进神经原纤维缠结的形成，这是AD的标志性病理特征之一。此外，与牙缺失相关的慢性口腔炎症持续释放白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎因子，这些因子通过外周循环进入中枢神经系统，激活小胶质细胞，引发神经炎症，这是NDs如AD和PD的核心病理机制之一。
关于年龄交互作用的发现尤其具有启示意义。研究者推测，中年期（45-64岁）可能是一个“神经功能敏感期”，此时神经功能相对完好但缺乏更年轻年龄组的累积韧性，对牙缺失导致的咀嚼功能障碍和后续营养吸收不足所致的损伤高度敏感。而≥65岁老年人已经表现出年龄驱动的神经退行性变化和神经储备减少，牙缺失的附加风险可能被其他年龄相关的NDs驱动因素所掩盖。此外，中年人的牙缺失多为病理性，常伴有慢性口腔炎症，且义齿适应率较低，而老年人的牙缺失更多是年龄相关的生理性脱落，义齿使用率较高可能部分抵消了功能缺陷。
本研究结果具有重要的实践意义。对于临床而言，针对识别出的高危亚组（如45-64岁人群），口腔科可加强“口腔健康-全身健康”关联教育，并考虑增加快速认知功能筛查。神经科可将“牙缺失史”纳入NDs风险评估清单。对于农村和东部地区，应扩大口腔卫生服务覆盖面，并将口腔健康管理融入社区NDs预防项目，如为牙缺失老年人提供免费义齿镶配服务，以减轻咀嚼功能障碍对神经健康的负面影响。提倡保护牙齿的意识、鼓励健康行为、增加医疗资源可及性，有助于最大化预防NDs并延缓疾病进展。
当然，研究也存在一些局限性，如观察性设计无法确定因果关系、牙缺失和NDs均依赖自我报告可能存在错分偏倚、未能完全排除反向因果关系（即未检测到的认知障碍导致口腔卫生差和后续牙齿脱落）、将牙缺失定义为完全缺牙而未考虑部分缺牙或义齿使用细节、以及NDs为复合结局可能掩盖不同疾病亚型的异质性等。未来的研究可采用更频繁的评估、临床口腔检查和生物标志物确认的NDs诊断、更详细的牙科信息收集以及针对特定NDs亚型进行分析，以进一步验证和深化当前发现。
综上所述，这项研究证实了中老年时期暴露于全口牙缺失与随时间推移NDs风险增加相关，并发现针对45-64岁年龄组的干预意义更大。该关联在女性、东部和农村地区居民、肥胖者及教育水平较低者等亚群中更强。通过加强针对性的预防措施和治疗策略，有望为NDs的防控开辟新的路径，最终为NDs患者的全人健康管理做出贡献。
