Intermedin通过抑制炎症反应减轻急性肾损伤后急性心力衰竭的作用机制研究

《Renal Failure》：Intermedin prevents acute heart failure following acute kidney injury by alleviating inflammatory responses

本文首次揭示Intermedin（IMD）在急性肾损伤（AKI）后急性心力衰竭（AHF）中的心脏保护作用。通过基因敲除（IMD?/?）小鼠模型，证实IMD缺失会加剧心脏损伤，其机制与抑制心脏局部NF-κB通路激活、降低炎症因子（TNF-α/IL-6/IL-1β）表达及减轻全身炎症反应密切相关。研究为心肾综合征（CRS）的防治提供了新靶点。

　　

急性肾损伤与心脏损伤的临床关联性

急性肾损伤（AKI）是住院患者常见并发症，重症监护室发生率超50%。作为全身性疾病，AKI常诱发远隔器官损伤，其中心力衰竭（特别是3型心肾综合征）是AKI患者死亡的主因。炎症介质大量释放是AKI诱发远隔器官损伤的核心机制，其中心脏局部炎症是心力衰竭发生的关键驱动因素。

IMD及其受体在AKI后的表达变化

通过小鼠双侧肾脏缺血再灌注损伤（IRI）模型发现，AKI后肾脏和心脏组织中IMD及其受体（CRLR/RAMP1/2/3）的mRNA和蛋白表达均显著上调。免疫组化显示IMD主要分布于肾小管上皮细胞、心肌细胞和心脏成纤维细胞。表达高峰出现在IRI后24小时，与血肌酐（Scr）和尿素氮（BUN）峰值时间一致，提示IMD参与器官损伤修复过程。

IMD缺失加剧AKI后心脏功能障碍

在IRI-AKI模型中，IMD^?/?小鼠较野生型（IMD^+/+

IMD的直接心脏保护作用验证

为排除AKI严重程度对心脏结果的干扰，采用双侧肾切除（BNX）模型。结果显示IMD^?/?小鼠在BNX后心脏损伤标志物（Tn-T/BNP）升高更显著，且心肌病理损伤更严重，证实IMD具有独立于肾脏保护的直接心脏保护作用。

IMD抑制心脏局部炎症通路

机制研究发现，IRI-AKI后心脏组织中NF-κB p65磷酸化水平升高，炎症因子TNF-α、IL-6、IL-1β及血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）表达上调。IMD缺失进一步加剧这些炎症蛋白的激活，表明IMD通过抑制NF-κB通路减少心脏局部炎症级联反应。

IMD调控全身炎症反应

血清ELISA检测显示，IRI-AKI后IMD^?/?小鼠的TNF-α和IL-6水平显著高于野生型。表明IMD还能抑制AKI引发的全身炎症反应，间接减轻心脏损伤。

研究意义与临床转化前景

本研究首次阐明IMD通过"心脏局部抗炎+全身炎症调控"双途径缓解AKI-AHF的机制。相较于心肌缺血模型中IMD主要通过cAMP/NO通路改善血流，本研究突出了IMD在心肾交叉对话中的独特抗炎作用。IMD上调可能成为AKI后心力衰竭的干预新策略，其血浆水平与心血管事件的相关性也提示其生物标志物潜力。

研究局限与展望

未来需构建心肌细胞特异性IMD敲除模型，使用外源性IMD干预，并结合NF-κB抑制剂进一步验证通路机制。IMD下游的cAMP/PKA等信号在AKI-AHF中的作用也有待深入探索。