《Bioactive Materials》：Monocyte/macrophage-mediated trained immunity in disease prevention and immunotherapy
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本综述系统阐述了单核/巨噬细胞介导的训练免疫（Trained Immunity）在疾病预防与免疫治疗中的核心作用。文章聚焦于其独特的代谢重编程（如糖酵解、胆固醇合成）与表观遗传调控（如H3K4me3、H3K27ac）机制，并创新性地提出从中央（造血干细胞/HSCs）和外周（组织驻留巨噬细胞）双视角解析其功能。文中特别探讨了纳米材料作为诱导剂或药物载体在精准调控训练免疫中的应用潜力，为感染控制、肿瘤免疫治疗及慢性炎症疾病调控提供了新策略。
引言：重新定义免疫记忆
传统免疫学认为，只有适应性免疫具备特异性记忆能力。然而，先天免疫系统同样展现出一种被称为“训练免疫”的适应性特征。训练免疫是指先天免疫细胞（如单核细胞和巨噬细胞）在初次接触特定刺激后，其功能状态发生长期重编程，从而在二次刺激时产生更强、更快速的免疫应答。这一现象不仅挑战了传统认知，也为传染病预防、肿瘤免疫治疗及慢性炎症疾病调控开辟了新视角。
单核细胞/巨噬细胞在训练免疫中的角色
训练免疫的来源：长寿命免疫记忆
训练免疫的核心在于单核细胞和巨噬细胞能够获得长寿命的功能改变。例如，卡介苗（BCG）疫苗接种不仅能预防结核病，还能通过训练免疫机制提供对无关病原体的交叉保护。研究表明，白色念珠菌的细胞壁成分β-葡聚糖或脂多糖（LPS）等刺激，都能使单核/巨噬细胞在再次遇到病原体时，表现出更强的细胞因子（如TNF-α、IL-6）分泌能力和吞噬活性。
训练免疫的运作机制
代谢调控：能量的重新布线
训练免疫的建立深刻依赖于细胞的代谢重编程。其核心特征是从氧化磷酸化向糖酵解的显著转变。M1型巨噬细胞主要依赖糖酵解，而训练免疫诱导剂（如β-葡聚糖）能增强糖酵解，促进M2型向M1型巨噬细胞转化。同时，三羧酸（TCA）循环的代谢流改变导致琥珀酸等代谢物积累，稳定低氧诱导因子-1α（HIF-1α），并激活NLRP3炎症小体，促进白介素-1β（IL-1β）等促炎因子的释放。胆固醇合成途径的增强（甲羟戊酸途径）和脂肪酸合成的上调也为训练免疫的维持提供了物质基础。
表观遗传调控：基因表达的“记忆开关”
表观遗传调控是训练免疫持久性的分子基础。它通过改变染色质可及性来调控基因转录，而不改变DNA序列。其中，组蛋白修饰最为关键。例如，组蛋白H3第4位赖氨酸的三甲基化（H3K4me3）和第27位赖氨酸的乙酰化（H3K27ac）修饰，会在TNF-α和IL-6等促炎基因的启动子区域留下“记忆标记”，使得这些基因在二次刺激时能被快速激活。代谢重编程为这些表观遗传修饰提供了必需的底物和能量，两者协同作用，共同塑造了训练免疫的表型。
训练免疫的诱导策略：从中央到外周
中央训练免疫：作用于免疫细胞的源头
中央训练免疫主要发生在骨髓的造血干细胞（HSCs）和常见髓系祖细胞（CMPs）中。BCG静脉注射或β-葡聚糖刺激可重编程HSCs，改变其代谢和表观遗传状态，使其倾向于分化为具有增强免疫功能的髓系细胞（如单核细胞）。这种重编程效果可持续数月，甚至能通过骨髓移植转移给未经训练的个体，为长期免疫保护提供了可能。
外周训练免疫：组织驻留细胞的就地武装
外周训练免疫关注的是已定居在组织中的巨噬细胞，如肺泡巨噬细胞、库弗细胞等。急性呼吸道病毒感染能诱导肺泡巨噬细胞产生长期的抗肿瘤免疫监视能力。纳米材料如葡聚糖纳米颗粒（WPG）能训练肺间质巨噬细胞，增强其吞噬功能，从而有效减少肺部肿瘤结节。这些组织驻留细胞的记忆表型不依赖于骨髓，在局部免疫防御中发挥直接且关键的作用。
中央与外周训练免疫的动态对话
中央与外周训练免疫并非孤立存在，而是相互影响。外周炎症产生的细胞因子（如IL-1β）可进入循环，作用于骨髓中的HSCs，诱导中央训练免疫。反之，经中央训练的髓系细胞进入外周后，能反馈调节局部免疫环境。这种双向交流构成了一个完整的训练免疫网络。
纳米材料：精准调控训练免疫的新利器
纳米材料因其独特的物理化学性质，在训练免疫的诱导和应用中展现出巨大潜力。
作为诱导剂直接触发训练免疫
某些纳米材料本身就能作为训练免疫的诱导剂。例如，二维过渡金属二硫化物（如MoS2）可触发人单核细胞来源巨噬细胞的糖酵解增强和促炎细胞因子分泌，表现出训练免疫表型。β-葡聚糖纳米颗粒能更有效地诱导训练免疫，在肺纤维化模型中显示出比游离β-葡聚糖更强的保护作用。
作为药物载体促进训练免疫
纳米材料是优秀的药物递送平台。外膜囊泡（OMVs）作为天然纳米载体，装载免疫刺激剂后能强烈诱导训练免疫。将胞壁酰二肽（MDP）和肿瘤抗原包裹在聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米颗粒中，再嵌入含有β-葡聚糖的水凝胶，可显著增强疫苗引发的抗原特异性免疫反应。
应用前景与挑战
训练免疫在增强宿主防御、改善肿瘤免疫治疗（如与免疫检查点抑制剂联用）以及调控慢性炎症方面前景广阔。然而，其应用仍面临挑战：训练免疫状态的持续时间有限且可逆；它具有“双刃剑”特性，不当激活可能加剧慢性炎症性疾病（如动脉粥样硬化）；目前多数研究基于小鼠模型，向临床转化的普适性和有效性仍需大量验证。未来，通过纳米技术等手段实现训练免疫的精准时空调控，并结合个性化医疗策略，将是突破当前瓶颈的关键。
