细胞因子、体感功能与乳腺癌术后疼痛中的心理困扰：一项纵向研究

《Brain, Behavior, and Immunity》：Cytokines, Somatosensory Functioning, and Psychological Distress in Post-Breast Cancer Surgery Pain: A longitudinal study

本研究探讨乳腺癌术后患者疼痛的生物标志物，比较37例患者术后1月和3月细胞因子水平（如IL-17f、IL-22）、躯体感觉功能（温度阈值升高）及心理压力（焦虑、疼痛灾难化）差异，发现9种细胞因子及心理因素与疼痛强度变化相关，支持其作为候选生物标志物。

　　

德·格罗特·安伯（De Groote Amber）、米乌斯·米拉（Meeus Mira）、科彭斯·伦尼（Coppens Lenny）、库马尔-辛格·萨米尔（Kumar-Singh Samir）、达姆斯·洛雷（Dams Lore）、莫塞尔曼斯·杰德（Mosselmans Jade）、塔尔马·维布伦（Tjalma Wiebren）、德·格罗夫·安（De Groef An）、梅尔滕斯·米歇尔（Mertens Michel GCAM）

MOVANT研究小组，隶属于比利时安特卫普大学医学院和健康科学学院康复科学与物理治疗系，维尔赖克（Wilrijk）

摘要

大约40%的乳腺癌（BC）患者在根治性治疗期间会经历疼痛。虽然手术和辅助疗法的生物学影响是疼痛发生的关键因素，但患者的疼痛强度和持续时间还受到心理社会因素的相互作用的影响。本研究探讨了术后一个月和三个月时，细胞因子水平、体感功能及心理困扰作为乳腺癌患者疼痛的生物标志物。具体而言，我们比较了这两个时间点有疼痛和没有疼痛的乳腺癌患者之间的这些因素，并分析了它们与疼痛强度及其随时间变化（疼痛差异）之间的关系。

共有37名乳腺癌患者在术后一个月和三个月接受了评估。疼痛强度通过视觉模拟量表进行测量。56种细胞因子通过多重电化学发光免疫测定法检测；体感功能通过定量感觉测试评估，包括温度感知和疼痛阈值、条件性疼痛调节以及时间总和；心理困扰则通过经过验证的问卷调查进行评估（如疼痛灾难化、抑郁、焦虑、压力、韧性、积极和消极情绪）。对这些生物心理社会因素与（疼痛差异）进行了组间比较和相关性分析。

疼痛组患者在两个时间点的胫前肌温度感知阈值均较高。术后三个月时，疼痛组的9种细胞因子、焦虑水平和疼痛灾难化程度均有所升高。相关性分析显示，这9种升高的细胞因子和焦虑与术后三个月的疼痛强度呈正相关，表明它们具有作为潜在生物标志物的可能性。此外，白细胞介素（IL）-17f、IL-22、IL-33和粒细胞集落刺激因子（术后一个月）以及C反应蛋白（术后三个月）与疼痛差异呈正相关。我们的发现为未来的研究提供了新的细胞因子候选指标。

引言

在手术、化疗或放疗等根治性治疗期间，高达40%的乳腺癌（BC）患者会出现疼痛，这降低了他们的生活质量（Evenepoel等人，2022年3月；Bennett等人，2019年1月）。虽然疼痛通常是急性或亚急性的，并在手术后短期内具有保护作用，但在部分患者中疼痛会持续存在，甚至在治疗结束后很长时间内仍然持续（Haenen等人，2022年）。尽管大多数研究集中在癌症幸存者的持续性疼痛上，但了解从急性疼痛到亚急性疼痛的转变对于预防长期痛苦至关重要。

疼痛可能由治疗相关的组织或神经损伤引起，而其感知则源于生物学（例如，伤害感受的强度）、心理学（例如，疼痛灾难化）和社会因素（例如，社会支持）之间的动态相互作用（Bennett等人，2019年1月；Dong和Backryd，2023年5月）。研究表明，免疫系统在疼痛的发展和维持中起着重要作用（Grace等人，2021年）。特别是免疫细胞、神经细胞和胶质细胞之间的细胞因子信号传导失调导致细胞因子失衡，这与癌症治疗的副作用（包括疼痛）有关（Jiang等人，2020年8月；Vanderwall和Milligan，2019年；Austin和Moalem-Taylor，2010年；Seruga等人，2008年；Panis和Pavanelli，2015年；Cleeland等人，2003年；Doong等人，2015年）。例如，报告术后疼痛更严重的乳腺癌患者表现出更高的白细胞介素（IL）-7和IL-13水平（Starkweather等人，2013年）。最近的一项系统评价提供了中等程度的证据，表明IL-6水平升高与经历持续性疼痛的癌症患者的疼痛强度增加有关（De Groote等人，2024年）。

伤害感受器可以因炎症介质而变得过度敏感，这种敏感化可能导致有害信号的放大，从而增加疼痛感知（Karin等人，2015年；Swieboda等人，2013年；Fornasari，2012年）。定量感觉测试（QST）用于评估体感功能，结果显示经历疼痛的乳腺癌患者的体感处理能力发生了改变（Dams等人，2021年；Dams等人，2022年）。尽管在其他疾病（如膝关节骨关节炎和慢性腰痛）中已经报道了细胞因子与体感功能之间的关联（Eller等人，2021年），但据我们所知，这种关系在乳腺癌患者中尚未得到研究。

此外，已知心理因素会影响疼痛感知，它们可以与细胞因子相互作用；例如，一项荟萃分析表明，IL-6和肿瘤坏死因子α（TNF-α）的水平与癌症患者的抑郁症状呈正相关（McFarland等人，2022年）。有趣的是，经历术后更严重疼痛的乳腺癌患者表现出这两种细胞因子和抑郁症状的水平均升高（Starkweather等人，2013年），这表明疼痛、免疫和心理过程可能在疼痛发展的早期阶段就已经相互作用，可能有助于疼痛的持续。

尽管细胞因子、体感功能和心理困扰作为乳腺癌患者疼痛的潜在因素已分别进行了研究，但大多数研究都是横断面研究，且参与者为长期幸存者（Dams等人，2021年；McFarland等人，2022年；Moloney等人，2021年）。缺乏捕捉从急性疼痛到亚急性疼痛转变的纵向研究，而这对于理解这些因素的变化以及结合细胞因子水平与体感和社会评估以识别疼痛生物标志物至关重要（McFarland等人，2022年；Morris P, Ali K, Merritt M, Pelletier J, Macedo LG。关于炎症生物标志物在急性、亚急性和慢性非特异性腰痛中的作用的系统评价，《Bmc Musculoskeletal Disorders》，2020年3月3日；Smith等人，2017年7月；van der Miesen等人，2019年；DeVon等人，2014年；Sisignano等人，2019年）。通过探讨这些因素与疼痛的关系，我们旨在阐明多种可能互补的疼痛形成途径。

因此，本研究的主要目的是比较术后一个月和三个月有疼痛和没有疼痛的乳腺癌患者的细胞因子表达、体感功能和心理困扰。次要目的是确定这两个时间点与疼痛强度相关的因素，以及疼痛强度随时间的变化（即疼痛差异）。

研究设计与背景

本研究是更大规模观察性研究（sCANsens: NCT05507034）的一部分，于2022年9月至2024年12月在比利时安特卫普大学医院的多学科乳腺诊所进行。研究获得了安特卫普大学医院伦理委员会的批准（项目编号2021-1745-EDGE001780-BUN B3002021000286）。所有参与者均签署了符合《赫尔辛基宣言》原则的知情同意书。

参与者

本研究共纳入37名乳腺癌女性患者，平均年龄为58.62 ± 9.35岁。患者总体特征总结见表2。术后一个月时，18名患者被归类为疼痛组，19名患者被归类为无疼痛组。术后三个月时，22名患者被归类为疼痛组，15名患者被归类为无疼痛组。疼痛结果的总结见表3。大多数变量不符合正态分布。

讨论

本研究探讨了某些生物心理社会因素（包括细胞因子水平、体感功能和心理困扰）作为乳腺癌手术后疼痛的生物标志物的潜力。首先，我们比较了术后一个月（即急性期）和三个月（即亚急性期）有疼痛和没有疼痛的乳腺癌患者之间的这些因素差异。其次，我们评估了这些因素与两个时间点的疼痛强度及其随时间的变化之间的关系。

优势与局限性

本研究具有几个方法学优势。首先，它是首个采用多方面方法的研究，结合了假设驱动和数据驱动的细胞因子分析、全面的可靠QST协议（Dams等人，2022年）以及经过验证的问卷（Sullivan和Pivik，1995年；Van Damme等人，2000年；Lovibond，1995年；de Beurs等人，2001年；Portzky，2015年；Watson等人，1988年6月）。据我们所知，这是首批进行此类研究的研究之一。

结论

本研究比较了术后一个月（即急性期）和三个月（即亚急性期）有疼痛和没有疼痛的乳腺癌患者之间的细胞因子表达、体感功能和心理困扰的差异，并研究了这些因素与两个时间点的疼痛强度之间的相关性。术后一个月时，仅胫前肌的WDT在疼痛组中升高。术后三个月时，9种细胞因子、焦虑水平和疼痛……

未引用的参考文献

Dainese等人（2023年）

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。

致谢

作者感谢安特卫普大学多学科乳腺诊所的工作人员以及所有参与这项研究的参与者。本研究由弗兰德斯研究基金会（FWO）资助（资助编号：G042221N）。所有作者声明没有利益冲突。在准备本工作时，作者使用了ChatGPT（OpenAI，https://chat.openai.com）来提高可读性并在适当情况下减少字数。使用该工具/服务后，作者对文本进行了审查和编辑。