《Brain, Behavior, and Immunity》：Chronic constriction of the sciatic nerve does not induce mood-related comorbidities in female mice
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本研究针对神经病理性疼痛（Neuropathic pain）在女性中高发且常伴焦虑抑郁共病，但临床前研究长期忽视雌性动物的现状，通过坐骨神经套管（cuff）模型系统比较了雄性和雌性小鼠的机械性超敏反应及情绪相关行为变化。研究发现，虽然两性均出现持续性机械超敏，但仅雄性小鼠表现出筑巢能力下降和社会互动异常等情绪共病，并伴随脑干区FGFa等炎症因子表达上调。该成果发表于《Brain, Behavior, and Immunity》，为疼痛共病的性别特异性机制提供了关键实验证据，强调性别比较在疼痛研究中的必要性。
神经病理性疼痛影响着全球约7%–8%的人口，它不仅带来持续的感觉异常，更令人困扰的是，近半数患者会伴随焦虑或抑郁等情绪障碍。尤其值得注意的是，女性患者占神经病理性疼痛人群的64%，显示出明显的性别易感性。然而，在探索这一复杂疾病的临床前研究中，科学家们却长期将目光聚焦于雄性动物，导致我们对女性患者病生理机制的理解存在巨大空白。这种性别失衡使得针对女性的有效治疗策略开发步履维艰。正是在这一背景下，来自法国斯特拉斯堡大学的研究团队在《Brain, Behavior, and Immunity》杂志上发表了一项开创性研究，他们首次在坐骨神经套管诱导的神经病理性疼痛模型中，系统比较了雄性和雌性小鼠的疼痛敏感性与情绪共病发展，揭示了令人惊讶的性别差异。
为了深入探究神经病理性疼痛中的性别差异，研究人员设计了严谨的实验方案。他们使用8-14周龄的C57Bl/6J:129SvPas背景小鼠，通过植入聚乙烯套管构建坐骨神经慢性压迫模型。研究团队采用von Frey纤维丝定期评估机械敏感性，并在术后第7周通过一系列生态学相关行为测试（包括筑巢测试、社交互动测试和溅糖测试）评估小鼠的情绪状态。在分子层面，他们通过蛋白质微阵列芯片和实时定量PCR技术，分析了脑干区域炎症细胞因子的表达变化。
3.1. 性别差异在机械敏感性中的表现
研究首先发现，在基础状态下，雌性小鼠的爪部回缩阈值（2.8±0.1 g）显著低于雄性（3.5±0.1 g），表明雌性对机械刺激更为敏感。这一差异与体重无关，为后续研究提供了重要的基线参考。
3.2. 套管手术后雄性和雌性小鼠的机械超敏反应
套管手术后，雄性和雌性小鼠均出现了持续性的机械超敏反应。与假手术组相比，套管组小鼠在受伤侧爪的机械阈值显著降低，且这种效应在术后21-49天内持续存在。有趣的是，虽然两性都发展了机械超敏，但雌性小鼠的基础敏感性更高，而在超敏程度上没有性别差异，表明套管手术诱导的疼痛敏感化在两性中程度相当。
3.3. 套管手术后雄性和雌性小鼠的幸福感、社会行为和抑郁样状态的变化
行为学测试结果显示显著的性别特异性差异。在筑巢能力测试中，雄性套管小鼠的筑巢质量（2.4±0.3）显著低于假手术对照组（3.6±0.2），而雌性小鼠则未受影响。在社会互动测试中，雄性套管小鼠表现出更多的社交嗅探行为，特别是肛门生殖区嗅探时间增加，而雌性小鼠的社会行为没有变化。溅糖测试中未发现手术对 grooming 时间的显著影响，但观察到雌性总体 grooming 时间高于雄性的性别主效应。
3.4. 套管诱导的雄性和雌性神经炎症变化
分子水平上，研究发现在脑干区域，套管手术诱导了性别特异性的炎症反应。在雄性小鼠中，酸性成纤维细胞生长因子（FGFa）的mRNA表达水平显著上调，而胰岛素样生长因子结合蛋白2（IGFBP2）、白介素-33（IL-33）和骨桥蛋白（OPN）的表达变化未达到统计学显著性。相比之下，雌性小鼠中这些炎症因子的表达均未发生显著改变。
该研究的讨论部分强调了这些发现在神经病理性疼痛研究领域的重要意义。首先，研究结果挑战了长期以来认为疼痛模型必然伴随情绪共病的假设，揭示了雌性小鼠在神经损伤后可能具有不同的适应性机制。脑干区域炎症反应的性别差异，特别是FGFa在雄性中的特异性上调，提示了潜在的神经保护机制可能在不同性别中以不同方式被激活。这些发现不仅强调了在疼痛研究中纳入性别作为生物学变量的必要性，也为开发性别特异性的疼痛治疗策略提供了新的思路。未来研究需要进一步探索不同脑区（如杏仁核、海马）在疼痛共病中的作用，以及神经炎症与情绪行为之间的因果关系，从而为理解疼痛与情绪障碍的复杂相互作用提供更全面的视角。
