BMP7通过抑制氧化应激和激活NRF2/HO-1通路中的卫星胶质细胞来缓解三叉神经痛

《Brain, Behavior, and Immunity》：BMP7 alleviates trigeminal neuralgia by suppressing oxidative stress and activation of satellite glial cells via the NRF2/HO-1 pathway

三叉神经痛的发病机制与BMP7调控的氧化应激和卫星胶质细胞激活密切相关。本研究通过构建大鼠TN模型及体外实验，证实BMP7通过激活NRF2/HO-1通路抑制氧化应激和SGCs活化，有效缓解疼痛行为学异常。该机制为TN治疗提供了新靶点。

　　

李美琴|关高鹏|李欣|邹定权|张伟|陈凯|肖艳英|王雅萍|王萌

中南大学第二湘雅医院疼痛管理与麻醉学系，中国湖南长沙

摘要

背景

三叉神经节（TG）是颅面损伤信号传递的中心枢纽，其功能障碍与三叉神经痛（TN）的发病机制密切相关。骨形态发生蛋白7（BMP7）是一种具有神经保护和抗炎作用的多效细胞因子，已被证明对神经病理性疼痛（NP）和神经退行性疾病具有治疗潜力。然而，BMP7是否通过调节TG参与TN的病理过程仍有待阐明。

目的

本研究旨在探讨BMP7是否通过调节TG中的卫星胶质细胞（SGCs）的氧化应激和激活来缓解TN。

方法

通过慢性压迫损伤眶下神经（CCI-dION）建立大鼠TN模型。原代大鼠SGCs在IL-1β的作用下被激活，以创建体外模型。通过体内敲低和体外过表达实验评估BMP7在调节氧化应激中的作用。使用NRF2抑制剂ML385来验证NRF2/HO-1通路在BMP7介导的SGC功能调节中的关键作用。

结果

成功建立CCI-dION模型后，TN大鼠表现出机械性疼痛阈值显著降低、冷痛过敏加剧以及自发性疼痛行为增加，同时伴有BMP7表达下降、SGC激活增强和TG中ROS水平升高。这些病理表型在BMP7敲低的大鼠中得到一致再现。在IL-1β刺激的SGCs中，BMP7沉默模拟了病理变化，而BMP7过表达则逆转了IL-1β的作用——这种逆转被ML385所阻断。重要的是，体内BMP7过表达减轻了CCI-dION引起的疼痛、氧化应激和SGC激活。

结论

本研究表明，BMP7通过激活NRF2/HO-1通路抑制SGCs的氧化应激和激活来缓解TN，突显了其在TN治疗中的治疗潜力。

引言

三叉神经痛（TN）是一种致残性神经系统疾病，其特征是短暂的、类似电击的疼痛，通常由咀嚼、说话或面部清洁等轻微触觉刺激触发（Bendtsen等人，2020年；Cruccu等人，2020年）。流行病学研究表明，其年发病率约为每10万人中有10-40例，且在中老年女性中更为常见（Araya等人，2020年；Svedung Wettervik等人，2023年）。值得注意的是，慢性TN常伴有焦虑、抑郁和睡眠障碍等精神共病，这些因素共同导致患者生活质量显著下降（J. Wang等人，2025年；Zakrzewska等人，2017年）。TN的发病机制是多因素的，涉及三叉神经根的血管压迫、周围和中枢敏化以及脱髓鞘病变等机制——这一观点在医学文献中得到广泛支持（Love和Coakham，2001年）。先前的研究表明，三叉神经节（TG）和伏隔核中的异常电活动是TN发病的关键因素。这一发现为TN相关疼痛的机制提供了新的见解（Rappaport等人，1997年）。TG作为颅面伤害性信号传递的关键中继站，不仅是一群周围感觉神经元的细胞体，也是整合多种细胞间信号通路的关键部位（Baggio等人，2024年；Messlinger和Russo，2019年）。在病理条件下，TG神经元会发生显著的功能重塑：它们不仅通过异常的自发放电引发疼痛发作，还通过复杂的细胞内调节机制促进疼痛的放大和持续（Somaza和Montilla，2020年）。然而，TG在TN中的确切病理机制，特别是其与局部微环境的复杂相互作用，仍知之甚少，需要进一步的研究。

卫星胶质细胞（SGCs）是包裹在外周神经节（如TG）中神经元细胞体的特化胶质细胞，在维持神经稳态和调节病理过程中发挥双重作用（Demartini等人，2025年；Hossain等人，2017年；Zou等人，2022年）。研究表明，在神经病理性疼痛（NP）条件下，感觉神经节中的SGCs会发生显著的功能重塑。它们的激活水平与疼痛相关行为呈正相关，表明它们在疼痛信号的处理和调节中起着重要作用（Cao等人，2023年）。进一步的深入机制研究表明，SGCs可以通过多种途径调节NP的发展。一方面，SGCs通过改变神经元微环境稳态直接增强神经元兴奋性（Hanani和Spray，2020年）；另一方面，SGCs释放促炎细胞因子，导致TG受损神经元的持续敏化，最终导致伤害性传导通路的异常增强（Jing等人，2025年）。此外，越来越多的证据表明，SGCs在其他慢性颅面疼痛疾病（包括偏头痛）中也起着重要作用（Hossain等人，2017年；Qin等人，2018年）。尽管上述研究揭示了SGCs在疼痛调节中的重要作用，但目前对其分子机制的理解仍然非常有限，特别是SGCs在慢性疼痛中的动态调节机制尚未得到深入探讨。

氧化应激作为神经损伤和炎症的标志，通过破坏活性氧（ROS）信号通路促进NP的发展。系统性或鞘内给予抗氧化剂在多种坐骨神经损伤模型中显著缓解了伤害性超敏和异常疼痛（Araya等人，2020年；Kim等人，2004年）。这一发现与多项研究结果一致，这些研究表明ROS清除剂或抗氧化剂在慢性炎症疼痛、NP和癌症引起的骨痛动物模型中表现出显著的镇痛效果（Hacimuftuoglu等人，2006年；Khattab，2006年）。外周神经节中的SGCs对氧化应激的敏感性使它们在神经损伤后能够迅速被累积的ROS激活（Leo等人，2021年）。激活后，它们通过NF-κB通路释放IL-1β和TNF-α等促炎因子，进而诱导神经元产生更多的ROS，从而建立一个维持疼痛的正反馈循环（Tu等人，2025年）。值得注意的是，靶向清除SGCs中的ROS已被证明可以有效缓解疼痛（Tu等人，2025年），这突显了调节这些细胞氧化状态的治疗潜力。在内在的抗氧化防御机制中，NRF2/HO-1通路起着关键作用，其激活已被证明可以通过抑制ROS诱导的细胞凋亡来缓解TN（Liu等人，2023年；Vasavda等人，2022年）。然而，ROS在TG SGCs中的具体作用机制仍缺乏系统和深入的研究。

骨形态发生蛋白7（BMP7）是转化生长因子-β（TGF-β）超家族的关键成员，因其广泛的神经保护特性而受到广泛关注。大量证据表明，BMP7通过多种机制发挥神经保护作用，包括抑制神经元凋亡（de Rivero Vaccari等人，2009年）、促进轴突再生（Withers等人，2000年）和减轻脑缺血损伤（Lin等人，1999年；Shen等人，2008年）。值得注意的是，BMP7在中枢胶质细胞中也起着关键的调节作用：它不仅促进少突胶质细胞增殖（Tsai等人，2007年），增强对TNF-α诱导的凋亡的抵抗力（Wang等人，2016年），并减少中枢神经系统损伤中的少突胶质细胞丢失（Liu等人，2021年），还通过抑制异常的小胶质细胞激活和诱导其抗炎极化来减轻神经炎症（Wei等人，2023年）。此外，新证据表明BMP7还参与调节星形胶质细胞的成熟（Z. Wang等人，2025年）。在我们之前的研究中，我们发现BMP7通过减少脊髓三叉神经尾核中的少突胶质细胞凋亡和脱髓鞘来缓解TN（Chen等人，2023年）。重要的是，BMP7的强大抗氧化能力被认为是其细胞保护作用的核心机制（Pei等人，2013年；Sun等人，2011年）。尽管取得了这些进展，但BMP7在TG SGCs中的具体功能和机制仍需进一步探索。基于现有证据，我们假设BMP7可能通过调节氧化应激和SGCs的激活来调节TN的进展。

在本研究中，我们观察到TN大鼠TG中的SGCs中BMP7表达显著降低，伴随ROS积累和随后的SGCs激活。进一步实验表明，通过调节BMP7表达可以激活NRF2/HO-1通路，从而抑制SGCs的氧化应激和激活，最终缓解疼痛。这些发现提出了一种新的TN治疗策略——针对SGCs中的BMP7信号通路可能是一种潜在的治疗方法。

部分摘录

临床数据收集

该临床研究获得了中南大学第二湘雅医院机构审查委员会的批准（批准号LYF20240187），并在患者入组前严格遵循《赫尔辛基宣言》的原则进行。所有参与者在研究开始前都签署了脑脊液（CSF）捐赠的书面知情同意书。CSF样本前瞻性地从TN患者和对照组（Ctrl）患者中收集。

结果1：TN患者和TN大鼠TG中的氧化应激水平升高

氧化应激在TN中起着关键作用。我们通过测量4-HNE和MDA的水平来评估患者CSF中的氧化应激证据，这两种物质是脂质过氧化的主要产物。两组患者在年龄、性别和疾病持续时间等基线特征上进行了匹配，以尽量减少潜在混杂因素的影响（图S1a）。ELISA结果显示，TN患者的CSF中4-HNE和MDA的水平显著高于对照组患者（图1a-b）。

讨论

TG是颅面伤害性感觉传递的关键组成部分，在TN通路的外周调节中起着关键作用。其独特的解剖学可及性和成熟的介入技术使其成为TN临床管理的重要靶点（Xia等人，2022年）。然而，传统外科疗法在难治性TN中的疗效有限（Rheaume等人，2024年），而针对TG的神经调节技术（如电刺激、药物

伦理批准

所有程序均按照中南大学第二湘雅医院伦理委员会的要求进行。

出版同意

不适用。

未引用的参考文献

Wang等人，2025a；Wang等人，2025b。

CRediT作者贡献声明

李美琴：写作 – 审稿与编辑，初稿撰写，可视化，验证，正式分析，概念构思。关高鹏：写作 – 审稿与编辑，监督，数据管理，概念构思。李欣：写作 – 审稿与编辑，资源提供。邹定权：写作 – 审稿与编辑，资源提供。张伟：写作 – 审稿与编辑，资源提供。陈凯：写作 – 审稿与编辑，资源提供。肖艳英：写作 – 审稿与编辑，资源提供。王雅萍：写作 – 审稿

资助

本研究得到了湖南省自然科学青年基金（项目编号2023JJ40834和2025JJ60560）、湖南省自然科学基金（项目编号2024JJ5476）以及中南大学研究生院-企业联合创新项目（项目编号2024XQLH037）的支持。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文报告工作的财务利益或个人关系。