非周期性斜率反映了人脑中的谷氨酸能神经系统的兴奋状态

《Brain Organoid and Systems Neuroscience Journal》：Aperiodic slope reflects glutamatergic tone in the human brain

个体间脑电功率谱非周期成分斜率与大脑枕叶谷氨酸浓度呈负相关，证实非周期斜率可作为评估中枢兴奋性平衡的非侵入性生物标志物。

　　

艾斯林·A·谢尔顿（Aislin A. Sheldon）|汉娜·R·莫泽（Hannah R. Moser）|卡马尔·S·阿卜杜拉希（Kamar S. Abdullahi）|卡莉·D·艾利森（Karly D. Allison）|卡特·B·马尔德（Carter B. Mulder）|萨曼莎·A·蒙托亚（Samantha A. Montoya）|斯科特·R·斯庞海姆（Scott R. Sponheim）|马尔戈扎塔·玛扬斯卡（Ma?gorzata Marjańska）|迈克尔-保罗·沙尔莫（Michael-Paul Schallmo）

摘要

兴奋性和抑制性神经过程对大脑功能的各个方面都至关重要，但目前用于研究人脑这些过程的非侵入性神经成像方法存在局限性。最近的研究通过分离电生理功率谱中的振荡成分和非振荡成分，揭示了非振荡活动与功能性大脑状态之间的关系。动物模型和人类的研究表明，电生理功率谱的非振荡斜率反映了兴奋性与抑制性（E:I）突触传递的局部平衡。非振荡斜率在个体、大脑状态和临床群体之间存在差异，这可能反映了E:I平衡的重要差异。然而，目前尚缺乏将非振荡斜率与其他人类大脑兴奋性和抑制性指标联系起来的证据。在这里，我们发现人类脑电图（EEG）中较平缓（较不陡峭）的非振荡斜率与静息状态下枕叶中7T磁共振波谱（MRS）测得的兴奋性神经递质谷氨酸浓度较高有关。这表明个体间非振荡神经活动的差异反映了皮层谷氨酸浓度，为理解不同大脑状态和神经精神疾病群体（例如精神分裂症）中的神经兴奋性变化提供了重要见解。我们的结果支持将非振荡斜率作为人脑兴奋性水平的非侵入性标志物。

引言

大脑中的神经处理需要兴奋性与抑制性（E:I）之间的平衡，以促进大脑各区域内的神经传递。由于大脑是一个高度重复且紧密连接的系统，这种平衡对于防止过度兴奋（可能导致癫痫发作）或过度抑制（可能阻碍动作电位的必要传播）至关重要。E:I平衡被认为会随着大脑状态的变化而变化，例如在睡眠与清醒期间（Bridi, 2020, Vyazovskiy et al., 2008），以及在不同感官刺激条件下的处理过程中（Adesnik, 2018），并且在不同个体和临床群体中也存在差异（Bateup, 2013, Wallace et al., 2012）。在动物模型中，可以通过光遗传学和膜片钳电生理学等侵入性工具直接研究神经系统的兴奋性和抑制性特性（Adesnik, 2018, Monier et al., 2008, Xue et al., 2014）。然而，对人类大脑的研究主要依赖于非侵入性神经成像技术来测量神经活动。因此，需要开发能够在人脑中非侵入性地研究兴奋性和抑制性的工具。

近年来，一种用于研究人脑E:I平衡的技术是利用分析工具从脑电图（EEG）测量的功率谱中分离出周期性（即振荡性）成分和非周期性（即非振荡性）成分（Donoghue, 2020）。EEG主要测量由锥体细胞（大脑皮层中的主要输入-输出神经元）的突触后电位驱动的电压变化。EEG功率谱的非周期性成分表现出类似1/f的模式，即频率与功率之间存在反比关系，低频处功率较高，高频处功率较低（Donoghue, 2020, He, 2014）。最初认为这种非周期性成分的斜率反映了神经噪声，但最近在动物模型中的研究表明，非周期性斜率反映了E:I突触传递的局部平衡（Gao et al., 2017），在相对较高的兴奋性条件下观察到较平缓的斜率（即功率在各个频率上分布较为均匀），而在相对较高的抑制性条件下观察到较陡峭的斜率。一种可能的解释是，由谷氨酸AMPA受体驱动的兴奋性突触后电流动态相对较快，而GABA_A受体驱动的抑制性突触后电流则较慢（Gao et al., 2017）。与此一致的是，人类研究显示，在不同任务条件（Deodato and Melcher, 2024, Ka?ama?a, 2024）、年龄（Finley, 2024, McKeon, 2024, Merkin, 2023, Voytek, 2015）以及不同临床群体（Pani et al., 2022, Peterson et al., 2023）中，非周期性斜率会发生变化，这些情况下E:I功能可能存在差异。

另一种能够提供人脑兴奋性和抑制性信息的神经成像工具是质子磁共振波谱（¹H MRS）。MRS可以非侵入性地测量神经代谢物（如谷氨酸和γ-氨基丁酸（GABA）的浓度，它们分别是人脑中的主要兴奋性和抑制性神经递质。MRS被认为可以测量神经元（包括锥体细胞）和胶质细胞胞质中的谷氨酸浓度（Lea-Carnall et al., 2023）。来自“静态”或“静息状态”MRS的谷氨酸和GABA水平可能更多地反映了氧化能量代谢（Lea-Carnall et al., 2023），或兴奋性和抑制性水平（Ip and Bridge, 2022, Schallmo, 2019），而不是直接参与突触传递的神经递质水平。因此，某个区域中谷氨酸或GABA基线水平较高的个体或临床群体可能具有更大的皮层兴奋性或抑制性潜力（Conti and Weinberg, 1999）。许多MRS研究表明，不同大脑区域、个体和临床群体中的谷氨酸和/或GABA静息水平可能存在差异（de la Vega, 2014, Kumar, 2020, Willis, 2023）。此外，使用功能性MRS的研究发现，谷氨酸和GABA的浓度会随着感官输入（Ap?valka et al., 2015, Bedna?ík, 2015, Chen, 2017, Ip, 2017, Kurcyus, 2018, Mangia, 2007, Mullins et al., 2005）和认知需求的变化而变化（Koolschijn, 2021, Stanley, 2017）；有关元分析，请参见Mullins (Mullins, 2018)，有关综述，请参见Koolschijn et al. (Koolschijn et al., 2023)。

本研究包括两个独立的实验阶段：1）在两种静息状态下（闭眼和睁眼）测量功率谱的非周期性斜率；2）在睁眼注视期间测量枕叶皮层中的谷氨酸和GABA浓度。为了探究个体间非周期性斜率的差异是否与参与兴奋性和抑制性的代谢物有关，我们测试了非周期性斜率是否与MRS测得的谷氨酸和GABA浓度相关。基于非周期性斜率反映了神经E:I平衡的假设，我们预测较高的（较陡峭的）非周期性斜率将与兴奋性神经递质谷氨酸的浓度呈负相关，与抑制性神经递质GABA的浓度呈正相关。与我们的假设一致，我们观察到谷氨酸浓度较高的个体的非周期性斜率较平缓。然而，GABA浓度与非周期性斜率没有显著相关性。总体而言，我们的发现表明，个体间EEG非周期性斜率的差异部分可能由谷氨酸水平的差异驱动，这可能为人类大脑的兴奋性水平提供一个有用的非侵入性标志物。

结果

我们测量了35名成年参与者的静息状态下的EEG功率谱。我们使用FOOOOF工具箱来量化功率谱的非周期性斜率，并比较了闭眼和睁眼静息状态下的斜率。正如预期的那样，无论是6个后部电极（O1, Oz, O2, PO3, POz, PO4；t₃₄ = 2.2, p = 0.032；图1B），还是大多数单个电极（22/31；聚类校正后的p = 0.005；图1A）的数据，都显示闭眼时的非周期性斜率更陡峭。

讨论

据我们所知，我们的研究是首个表明个体间静息状态下的非周期性斜率差异与枕叶皮层中谷氨酸浓度相关的研究。我们的结果扩展了Gao等人（Gao et al., 2017）以及其他研究者（Podvalny, 2015, Waschke, 2021, van Bueren et al., 2023）的发现，即电生理功率谱的非周期性斜率反映了E:I的局部平衡。我们发现，对于人类EEG数据，非周期性斜率在某种程度上与……

参与者

我们收集了35名没有显著神经系统疾病史的成年参与者的EEG数据（完整的排除标准和详细信息见补充方法部分）；其中27名参与者还完成了MRS实验。在同时具有EEG和MRS数据的参与者中，有1名参与者因数据质量问题被排除在外（详见数据处理和分析部分），因此最终用于综合分析的样本量为26名参与者（人口统计信息见……）

未引用的参考文献

Wiest (2023)。

CRediT作者贡献声明

艾斯林·A·谢尔顿（Aislin A. Sheldon）：撰写——审稿与编辑、撰写——初稿、可视化、软件使用、方法学、数据分析、数据管理。汉娜·R·莫泽（Hannah R. Moser）：撰写——审稿与编辑、撰写——初稿、可视化、监督、软件使用、项目管理、方法学、数据分析、数据管理。卡马尔·S·阿卜杜拉希（Kamar S. Abdullahi）：撰写——审稿与编辑、数据分析、数据分析。卡莉·D·艾利森（Karly D. Allison）：撰写——审稿与编辑、数据分析

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。

致谢

我们感谢Kyle W. Killebrew在实验设计和数据收集方面的支持。本工作得到了美国国立卫生研究院的资助：K01 MH120278、P41 EB015894、P30 NS076408和UL1 TR002494。