综述：自闭症谱系障碍的遗传学研究强调了自发性神经元活动异常在引发神经发育异常中的作用

《Brain Organoid and Systems Neuroscience Journal》：Genetics of Autism Spectrum Disorder underscores the role of altered spontaneous neuronal activity as a catalyst for the neurodevelopmental anomalies

本文综述自闭症谱系障碍（ASD）遗传基因与自发神经元活动（SNA）的关系，提出SNA异常作为遗传突变与ASD行为表型共同的中介机制，分析SNA相关基因的功能及其在神经发育中的调控作用。

　　

Sarani Dey|Abhijit Das

摘要

自闭症谱系障碍（ASD）是一组多种神经发育障碍的统称，这类障碍在儿童中表现为社交沟通能力受损和过度重复性行为。遗传学研究和大规模基因组分析已经发现了数百个与ASD相关的基因，这些基因具有多样的分子功能，参与了多种生物化学和生理过程。尽管存在遗传多样性，但表型特征的共性表明，ASD的发生可能与某些共同的神经生物学机制紊乱有关。自发性神经元活动（SNA）是指神经元在无刺激情况下发生的放电现象，这种现象在神经元发育过程中就已存在，并对神经回路的成熟至关重要。功能性神经影像学研究表明，ASD患者及动物和细胞模型中的SNA功能存在异常。SNA在神经元成熟过程中起着关键作用，调控着树突分支、突触修剪、兴奋性与抑制性平衡以及活动依赖性的转录调控等关键发育过程。这些过程的紊乱可能为遗传突变与行为异常之间的联系提供了统一的机制框架。在本综述中，我们整合了遗传学和基因组学研究结果，以评估ASD相关基因在调控神经元自发性放电中的作用。我们将ASD相关基因分为“活动生成器”、“活动传感器”、“活动转导器”和“活动响应器”三类，并讨论了它们在调节膜兴奋性、将信号传递到细胞质或细胞核目标以改变神经元基因表达程序方面的作用，最终影响神经元的发育和突触形成。

引言

自闭症谱系障碍（ASD）是一组异质性的神经发育障碍，其特征包括社交互动能力受损、交流障碍以及刻板重复行为的出现。数十年来，全球范围内对多种人群进行的基因组研究发现了大量与ASD相关的基因，这些基因的新生突变或遗传突变与该疾病存在因果关系。除了对个别患者的遗传学研究外，最近利用全基因组关联分析（GWAS）、下一代测序（NGS）技术、细胞遗传学图谱分析、比较基因组杂交（CGH）以及传递与新生关联测试（TADA）等方法，又发现了数百个相关基因，从而推动了ASD的研究进展（Choi和An，2021年）。

尽管ASD在遗传和临床表现上存在多样性，但其行为障碍在各个亚组中具有高度相似性。大量来自患者和模式生物的研究表明，ASD与神经元活动的改变有关（Contractor等人，2015年；Ebert和Greenberg，2013年）。虽然目前尚缺乏直接证据将遗传突变与神经元活动改变联系起来，但许多ASD相关基因及其突变表明，神经元活动是导致ASD表型的共同神经生理基础。作为一种神经发育障碍，ASD的起源可能与大脑回路在神经发育或成熟阶段的调控异常有关。成熟的神经元会进行无刺激的放电，即所谓的“自发性神经元活动”（SNA），这是神经回路形成的关键过程。SNA调控着神经元成熟过程中的关键发育程序，如树突分支、突触修剪、兴奋性与抑制性平衡以及活动依赖性的转录调控。这些过程的紊乱可能为遗传突变与异常神经回路形成和行为异常之间的联系提供了机制基础。本综述旨在阐明SNA异常在ASD发病机制中的作用，提出早期内源性活动模式的紊乱可能是导致ASD神经发育异常级联反应的主要因素。我们分析了SFARI数据库中的基因，发现大量基因参与了神经元活动的产生或信号转导及细胞反应的调节，表明改变的神经元活动是连接不同遗传突变与ASD行为表型的关键但尚未充分研究的枢纽。

章节片段

自发性神经元活动塑造神经回路的组装

在神经回路发育过程中，自发性神经元活动调节神经突起的生长、延伸和分支（Yamamoto和López-Bendito，2012年）。它还对神经回路的成熟、树突结构的精细化和精确突触连接的建立至关重要（Nakazawa和Iwasato，2021年）。研究表明，SNA能够同步邻近神经元，从而在嗅觉、听觉、视觉和体感等多个感觉系统中组织感觉地图和局部回路。

ASD的病理生理学：特定脑区的异常及其对行为的影响

自闭症谱系障碍的核心行为异常，如社交和沟通障碍以及重复性行为的增加，是由数百个与ASD相关的基因突变引起的，这些突变导致特定脑区的神经发育问题。ASD在遗传和机制上具有高度异质性，基因调控和转录程序的紊乱影响了早期脑回路的形成，进而导致突触发育和可塑性的紊乱。

ASD中的异常自发性神经元活动：来自患者和动物模型的证据

对ASD患者进行的脑电图（EEG）和功能性磁共振成像（fMRI）研究发现了患者自发性神经元放电模式的显著改变。静息态功能性磁共振成像（rs-fMRI）检测到的低频波动幅度（ALFF）反映了大脑在静息状态下的低频自发性振荡，而ASD患者的ALFF不同参数存在区域特异性差异。

ASD动物模型中的网络水平生理紊乱

对小鼠、斑马鱼和果蝇的研究表明，ASD相关基因的突变会破坏兴奋性与抑制性（E/I）的平衡、节律同步性和回路级信息处理能力。E/I失衡是ASD的典型特征，表现为回路中兴奋性和抑制性神经活动的相对强度或时间序发生异常。除了来自患者研究的证据外，基于基因突变的动物模型也证实了这种失衡现象。

自闭症谱系障碍基因与神经元活动的关联

遗传因素在自闭症谱系障碍（ASD）的发病机制中起着关键作用。双胞胎和家族研究显示，遗传因素占ASD风险的40-80%（Chaste和Leboyer，2012年）。多种遗传突变，包括罕见的新生突变、拷贝数变异（CNVs）和常见遗传变异，通过影响大脑发育、突触功能和神经连接性，导致了ASD的特征性表现。

活动生成器和传感器：调节神经元活动和突触功能的ASD基因

在1203个ASD相关基因中，排名前10的GO术语中，“膜电位调节”具有重要意义，这类基因编码具有多种分子功能的蛋白质，如离子通道、神经递质受体、突触结构蛋白、细胞粘附分子以及调控基因表达的DNA或RNA结合蛋白。表4列出了作为“活动生成器和传感器”的代表性基因。

活动转导器：参与活动诱导信号转导的ASD基因

我们的基因本体学研究发现，电压门控和配体门控通道以及代谢型受体的活性会提高细胞内钙离子水平。钙离子介导的MAPK信号通路、Calmodulin-CamKII通路和钙调神经磷酸酶将活动诱导的信号传递给最终效应器。此外，许多ASD相关蛋白在突触后密度区域发挥作用，连接突触蛋白和细胞粘附分子。

活动响应器：活动引起的基因表达、蛋白质定位和下游效应器功能的变化

活动诱导的信号转导途径主要影响两个目标：在细胞核中，活动信号会激活转录因子、DNA或组蛋白修饰酶以及染色质重塑复合体，从而调节活动调控基因（ARGs）的表达；在细胞质中，活动转导器则调节翻译过程、蛋白质降解机制和突触蛋白的定位。

影响ASD动物模型和患者自发性神经元活动的表观遗传修饰因子上述讨论表明，绝大多数ASD相关基因都参与了与活动相关的通路。多项证据表明，ASD相关染色质蛋白在调控SNA的精确性中起重要作用。已知丙戊酸（VPA）是一种组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，它可以改变小鼠神经元的自发性活动模式（图4）。在基于VPA的小鼠模型中，VPA会影响局部场电位（LFP）。

局限性

本综述汇总了遗传学和神经生理学研究结果，提出自发性神经元活动（SNA）是ASD的核心发病机制。然而，这一假设存在一些局限性：首先，将特定ASD相关突变与SNA改变联系起来的人类研究依赖于静息态fMRI指标（如ALFF或ReHo），这些指标只能间接反映自发性活动，缺乏细胞类型或回路级别的分辨率。

结论

数十年的遗传学研究和最新的基因组数据揭示了数百个与自闭症谱系障碍（ASD）相关的基因。对这些基因的基因集富集分析表明，它们参与了膜电位调控、突触传递、突触结构与功能调节、突触组织、突触间信号传递、离子通道稳态以及活动依赖性的回路精细化等分子过程。这些基因编码的蛋白质对神经元放电活动具有重要影响。

未引用的参考文献

Ibá?ez-Sandoval等人，2024年；Sato等人，2012a年；Sato等人，2012b年。

CRediT作者贡献声明

Sarani Dey：撰写综述和编辑、初稿撰写、数据可视化、方法学设计、数据分析、概念构思。Abhijit Das：撰写综述和编辑、初稿撰写、数据可视化、项目监督、软件使用、资源管理、方法学设计、研究实施、资金申请、概念构思。

资助

AD实验室获得了印度政府的科研资助：科学技术研究委员会（DST）项目（ECR/2017/002963）、生物技术部Ramalingaswami奖学金（BT/RLF/Re-entry/11/2016）和生物技术部项目（BT/PR53805/BMS/85/101/2024）；西孟加拉邦政府提供的WBDSTBT核心研究资助（2297(SANC.)/STBT-13015/10/2024）；以及印度IIT Kharagpur校内提供的研究资助。SD获得了科学工业委员会的博士高级研究奖学金。

利益冲突声明

作者声明没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。

致谢

无。