《Burns & Trauma》：Mitochondrial Dynamics in Skin Health and Disease: Energy, Ageing, and Therapeutic Perspectives
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本文针对线粒体功能障碍在皮肤老化、银屑病、白癜风、瘢痕疙瘩等多种皮肤疾病中的核心作用，系统探讨了其通过调控细胞能量代谢、活性氧（ROS）平衡、线粒体自噬（mitophagy）及免疫信号通路影响皮肤稳态的机制。研究总结了以增强ATP合成（如激活PGC-1α通路）、应用靶向抗氧化剂（如MitoQ、SkQ1）以及线粒体移植为代表的新型治疗策略，为改善皮肤屏障功能、延缓皮肤老化及治疗炎症性、肿瘤性皮肤病提供了重要的理论依据和转化前景。
皮肤作为人体最大的器官，其健康与功能高度依赖于细胞内的能量工厂——线粒体。近年来，越来越多的研究表明，线粒体不仅仅是细胞的“动力源”，更是调控皮肤细胞命运、炎症反应、屏障完整性及衰老进程的关键枢纽。然而，在皮肤自然老化或病理状态下，线粒体功能易发生紊乱，包括线粒体DNA（mtDNA）突变积累、活性氧（ROS）过量产生、能量代谢异常以及线粒体动态平衡（融合/裂解）失调等。这些功能障碍与一系列皮肤问题的发生发展密切相关，例如皮肤光老化、银屑病、特应性皮炎、白癜风、瘢痕疙瘩乃至皮肤肿瘤。因此，深入探究线粒体在皮肤生物学中的作用机制，并开发针对线粒体的干预策略，对于皮肤健康的维持和皮肤疾病的防治具有重大意义。本研究综述旨在系统阐述线粒体动力学在皮肤生理及病理过程中的核心角色，并展望相关的治疗前景。该论文已发表于《Burns & Trauma》期刊。
为深入探讨线粒体在皮肤健康与疾病中的作用，研究人员综合运用了多种关键技术方法。研究涵盖了从患者组织样本（如银屑病皮损、特应性皮炎皮损）和细胞模型（如正常人角质形成细胞、成纤维细胞、黑色素细胞）到基因工程小鼠模型（如条件性敲除TFAM的小鼠）等多种体系。关键实验技术包括：评估线粒体功能（如耗氧率测定ATP产量、膜电位检测）、检测氧化应激水平（如ROS荧光探针）、分析线粒体DNA（mtDNA）拷贝数及突变、研究线粒体自噬（mitophagy）流（如LC3-II/P62等标志物免疫印迹或免疫荧光），以及运用转录组学、蛋白质组学等组学技术筛选差异表达的基因和通路。此外，还涉及线粒体移植技术、应用靶向抗氧化剂（如MitoQ）以及小分子化合物（如尼克酰胺核糖苷NR）干预等功能性实验。
1 线粒体与皮肤健康
线粒体作为皮肤生物学的核心调控者，兼具双重功能：既是驱动角质形成细胞和真皮成纤维细胞生物合成过程的生物能量中心，又通过氧化还原信号和离子稳态调控细胞分化。此外，线粒体还介导免疫代谢串扰，在维持和微调皮肤免疫防御机制中起关键作用。
1.1 皮肤细胞能量代谢中线粒体的作用
表皮是代谢活跃的组织，其再生潜力根本上依赖于祖细胞的增殖，而线粒体氧化磷酸化是这些快速分裂细胞群的主要能量来源。研究表明，线粒体功能受损会直接导致角质形成细胞功能下降，皮肤屏障完整性减弱及伤口愈合延迟。真皮中的成纤维细胞负责合成和维持皮肤胶原蛋白，这一过程同样高度耗能，线粒体功能受损会导致成纤维细胞产能不足，胶原蛋白生成减少，皮肤弹性下降，皱纹形成。
1.2 线粒体在皮肤细胞增殖和成熟中的作用
线粒体不仅参与能量生产，还调控细胞周期和细胞分化。皮肤细胞中的氧化应激可通过改变p16INK4A和p53等转录因子的活性影响细胞周期。线粒体转录因子TFAM在mtDNA复制中起重要作用，其缺失会导致氧化磷酸化效率降低和活性氧生成减少，从而影响角质形成细胞分化。此外，线粒体ROS生成在多种细胞系的分化中起关键调控作用，低浓度的过氧化氢（H2O2）可激活角质形成细胞上的生长因子受体，从而促进角化。线粒体呼吸还依赖于钙离子（Ca2+）的存在，细胞外Ca2+浓度增加可增强角质形成细胞分化，而抑制线粒体Ca2+摄取则会损害这一过程。
1.3 皮肤中线粒体与免疫细胞的免疫代谢相互作用
线粒体在免疫细胞功能的调控中发挥基础性作用。树突状细胞（包括朗格汉斯细胞）依赖线粒体氧化磷酸化和适当的氧化还原平衡来支持抗原呈递和免疫耐受。线粒体稳态的破坏和自噬受损会减弱树突状细胞功能。T细胞的活化、分化和效应功能强烈受线粒体代谢状态的影响，其代谢需要在氧化磷酸化和糖酵解之间进行动态切换。线粒体代谢失调可使T细胞亚群向促炎性（Th17）细胞倾斜，这在银屑病和特应性皮炎等炎症性皮肤病中起作用。
1.4 线粒体在皮肤色素沉着中的作用
线粒体通过供应黑色素合成等能量依赖过程所需的ATP，对黑素细胞功能起重要支持作用。线粒体电子传递链不仅产生ATP，还产生活性氧（如超氧化物和过氧化氢），这些ROS作为信号分子影响酪氨酸酶等黑色素生成相关酶的活性。线粒体酶NNT（烟酰胺核苷酸转氢酶）通过催化NADPH和NAD+之间的转氢作用维持细胞氧化还原状态，从而影响酪氨酸酶的降解和黑素体成熟。mtDNA的突变或功能障碍会破坏电子传递链，导致ATP产量下降和ROS生成增加，从而扰乱黑色素生成并改变色素沉着。
2 线粒体与皮肤疾病
线粒体功能障碍是多种皮肤病（如年龄相关性退化、肿瘤发展、炎症反应、纤维化重塑和黑色素合成失调）的核心病理机制。
2.1 线粒体功能障碍与皮肤病理学
线粒体结构和功能异常，如膜电位降低、电子传递链活性破坏和mtDNA突变积累，会损害细胞能量代谢，增加ROS产生，并破坏皮肤稳态。在皮肤老化中，这些变化与ATP产量不足、ROS生成增加和线粒体呼吸缺陷有关。衰老皮肤表现出mtDNA拷贝数减少和突变负荷增加，共同破坏了呼吸链效率。此外，升高的ROS水平激活NF-κB和MAPK等应激反应转录因子，进而上调基质金属蛋白酶（MMPs），导致细胞外基质中胶原蛋白和弹性蛋白降解。氧化mtDNA片段可作为损伤相关分子模式（DAMP）激活cGAS-STING和TLR9等先天免疫信号通路，参与银屑病和特应性皮炎等慢性炎症性皮肤病的发生。
2.2 衰老过程中线粒体功能的退化
线粒体效率和处理能力的逐渐下降导致能量产生减少和自由基积累，进而影响细胞和组织的健康与功能。在自然衰老的皮肤中，肉碱乙酰转移酶（CRAT）表达显著降低，其敲低会导致人真皮成纤维细胞（HDFs）线粒体损伤和功能障碍。CRAT表达受损会改变线粒体形态和代谢，引起mtDNA损伤，并阻碍脂肪酸转运和代谢。mtDNA释放到细胞质中可激活cGAS-STING和NF-κB信号通路，最终诱导衰老相关分泌表型（SASP）。由于mtDNA缺乏组蛋白保护且DNA修复能力有限，极易发生损伤诱导突变，这些突变会损害线粒体蛋白合成，影响呼吸链的完整性和效率。线粒体是能量代谢和ROS产生的主要场所，使得mtDNA对氧化应激特别敏感。过量的ROS可损伤线粒体蛋白、脂质和DNA，进一步加剧线粒体功能障碍，形成恶性循环。ROS还激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路，导致MMPs上调，并通过降解细胞外基质（ECM）中的胶原蛋白和弹性蛋白在皮肤老化中发挥关键作用。
2.3 肿瘤性皮肤疾病
线粒体通过mtDNA突变、代谢重编程和动力学失调等多种机制在皮肤癌的发生发展中发挥核心作用。体细胞mtDNA突变会改变线粒体功能，有利于向有氧糖酵解（Warburg效应）转变。在黑色素瘤中，BRAFV600E突变通过抑制线粒体氧化磷酸化调节因子PGC-1α和MITF，并通过稳定HIF-1α促进糖酵解。线粒体动力学（融合/裂解平衡）在皮肤癌中失调，干扰裂变（如抑制Drp1）可影响线粒体融合、细胞活力和迁移行为。
2.4 炎症性皮肤病
线粒体功能障碍通过释放mtDNA作为DAMP激活先天免疫反应，加剧银屑病和特应性皮炎等慢性皮肤炎症。在银屑病中，患者外周血mtDNA拷贝数（mtDNA-CN）降低，且与疾病持续时间和严重程度相关。释放到细胞质中的mtDNA激活cGAS-STING通路和AIM2炎症小体，引发强烈的炎症信号。在特应性皮炎中，即使是非皮损表皮的黑素细胞也表现出线粒体活性增加，导致ROS产生增加和氧化应激。浆细胞游离mtDNA水平在AD患者中升高，且与疾病严重程度相关。靶向线粒体的抗氧化剂干预（如MitoQ）显示出治疗前景。
2.5 纤维化皮肤疾病
线粒体功能障碍在瘢痕疙瘩和硬皮病等纤维化皮肤病的发病机制中起作用。这些疾病共享异常组织重塑和慢性炎症的特征。线粒体异常可能通过破坏细胞能量代谢、氧化平衡和凋亡调控来损害细胞周期控制并增加成纤维细胞存活，从而导致过度的基质沉积。
2.6 色素性皮肤病
线粒体功能障碍是色素减退和色素增加性疾病发生的关键因素。在白瘢风（白癜风）中，黑素细胞表现出ATP产量显著降低和线粒体质子泄漏增加，表明电子传递链效率低下。氧化条件下，TRPM2通道表达上调导致Ca2+内流入线粒体，触发细胞凋亡。在黄褐斑和雀斑等色素增加性疾病中，线粒体功能障碍通过氧化应激途径参与其中，氧化环境会激活黑素生成酶，如酪氨酸酶。线粒体质量控制系统，特别是选择性自噬，在调节黑素体周转和色素稳态中起重要作用。
3 线粒体靶向治疗策略
针对线粒体的治疗方法涉及多种旨在恢复细胞器稳态的策略。
3.1 增加线粒体ATP产生的干预措施
可通过激活关键调控通路（如PGC-1α轴）和补充必需代谢辅因子（如L-肉碱、辅酶Q10、NAD+前体）来增加线粒体ATP合成。例如，尼古酰胺核糖苷（NR）或尼古酰胺单核苷酸（NMN）等NAD+前体的补充可增加衰老皮肤细胞的线粒体生物发生并促进DNA修复。
3.2 减少线粒体ROS产生的抗氧化剂
MitoQ和SkQ1等线粒体靶向抗氧化剂被设计在线粒体内积累，增强其清除ROS和保护线粒体完整性的能力。维生素C和维生素E等非特异性抗氧化剂通过中和细胞水平的ROS间接支持线粒体健康。
3.3 用于线粒体保护和修复的生物活性化合物及药物
包括二甲双胍（激活AMPK通路）、环孢素A（抑制mPTP开放）、尿石素A和亚精胺（促进自噬和线粒体自噬）等线粒体保护剂，以及尼古酰胺核糖苷和PQQ（促进mtDNA修复和功能恢复）等线粒体修复剂。实验性药物EPI-743通过增加谷胱甘肽活性有助于减少氧化应激。
3.4 协同治疗策略
结合多种策略（如线粒体靶向抗氧化剂与线粒体生物发生增强剂联用，或自噬激活剂与线粒体膜稳定剂联用）可能提高疗效。将线粒体靶向治疗与常规皮肤病疗法（如银屑病或特应性皮炎中的生物免疫调节剂）整合也具有潜力。
3.5 临床转化面临的挑战与考量
线粒体靶向疗法的临床转化面临诸多挑战，包括抗氧化剂的特异性和生理相关性、许多抗氧化剂的递送效率低下、组织特异性、代谢稳定性、脱靶效应以及线粒体移植面临的障碍（如供体细胞来源、免疫原性、递送系统）。此外，缺乏可靠的生物标志物来监测对线粒体靶向治疗的反应，以及临床前动物模型与人类状况之间的物种差异，也是需要克服的障碍。
4 线粒体与皮肤再生
线粒体在皮肤再生中起着至关重要的作用，参与调节炎症反应、刺激血管生成和组织重塑。
4.1 线粒体在皮肤伤口愈合中的作用
线粒体通过调节细胞代谢状态和能量生产直接影响伤口愈合的多个阶段。将外源性线粒体转移到脂肪源性间充质干细胞（ADSCs）中可显著提高其能量水平，从而提高细胞植入效率。巨噬细胞中的线粒体代谢在早期炎症反应和后期促进修复过程中起关键作用。早期伤口中的巨噬细胞通过线粒体活性产生ROS，驱动血管生成程序。后期，巨噬细胞转向依赖线粒体应激以促进再生反应。线粒体转移可上调ADSC中与DNA复制和细胞分裂相关的信号通路mRNA，从而促进其增殖、迁移和分化。
4.2 促进线粒体功能以增强皮肤再生的策略
调控线粒体代谢通路可以增加伤口中巨噬细胞的功能多样性，可能为促进组织健康修复提供有效策略。调节线粒体应激反应和维持线粒体完整性可能有助于延长组织驻留巨噬细胞的寿命。另一种新兴策略是利用工程化线粒体转移将健康线粒体引入受损细胞，从而提高其能量生产和修复能力。例如，将金雀异黄素-表没食子儿茶素没食子酸酯（Au-EGCG）纳入水凝胶用于治疗糖尿病伤口，可促进细胞迁移和增殖，减少线粒体损伤和氧化应激。
5 线粒体在皮肤生物学中的多方面作用与治疗前景
线粒体生物学的最新进展扩展了我们对这些细胞器功能的理解，超越了其在能量生产中的经典作用，揭示了在皮肤生理学中更广泛的调控功能。积累的证据强调了它们在与皮肤相关的一系列过程（如表皮老化、炎症反应、黑色素合成和伤口修复）中的重要作用。线粒体代谢通过供应必需的代谢中间体直接驱动表观遗传过程，这些中间体调节染色质修饰酶。乙酰辅酶A（Acetyl-CoA）作为组蛋白乙酰转移酶（HATs）的乙酰基供体，NAD+是sirtuin去乙酰酶的辅助因子，TCA循环中间体（如α-酮戊二酸、琥珀酸）调控去甲基酶活性。新兴的表观遗传过程组蛋白乳酸化增加了线粒体-表观遗传串扰的复杂性。这些由代谢物驱动的染色质变化和随后的基因调控暗示了治疗途径，包括操纵代谢通量、sirtuin激活剂或乳酸化调节剂，具有调节皮肤老化、炎症和纤维化的潜力。
当前证据已确定线粒体功能障碍（如mtDNA突变、ROS过量产生和线粒体自噬受损）与皮肤屏障破坏、慢性炎症、色素改变和肿瘤发生之间存在密切联系。这些发现共同扩展了理解线粒体在皮肤生理和疾病中作用的理论框架。未来的研究方向应包括开发具有更高精确度的线粒体靶向工具、采用多组学方法表征疾病特异性线粒体特征、识别和验证非侵入性或循环线粒体生物标志物、优化先进递送策略、研究微生物组-线粒体轴，以及建立严格的临床前模型和早期临床试验，以评估线粒体靶向疗法的安全性和药效学。解决这些需求将是未来皮肤病学治疗中确立线粒体作为可靠和有效靶点的关键。
