《Frontiers in Oncology》：Precision immunotherapy with CAR-T cells in pediatric B-cell acute lymphoblastic leukemia: advances and unanswered challenges
编辑推荐：
这篇综述系统梳理了CAR-T细胞疗法在儿童R/R B-ALL治疗中的突破性进展与核心挑战。文章详述了CD19/CD22等靶点的高缓解率与持久疗效，同时深入分析了CRS、ICANS等毒性管理以及抗原逃逸、T细胞耗竭等耐药机制。最后，展望了多靶点CAR、装甲CAR、联合疗法等下一代策略的发展方向。
在儿童恶性肿瘤的战场上，B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）是最常见的“敌人”。尽管强化化疗已将治愈率提升至90%以上，仍有10%-15%的患儿面临复发或难治（R/R）的困境，其长期生存率骤降至30%-60%。正是在这片治疗“冻土”上，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法如一道惊雷，为深陷绝境的患儿带来了重生曙光。
CAR-T细胞疗法的攻坚利器
CAR-T疗法的核心在于为T细胞装上“精准制导系统”——CAR受体。这个精巧的分子机器由识别肿瘤抗原的单链可变区片段（scFv）、铰链区、跨膜区以及包含CD3ζ和共刺激域（如CD28或4-1BB）的胞内信号模块组成。当CAR的scFv与B-ALL细胞表面的CD19抗原结合后，T细胞便被激活，通过释放穿孔素/颗粒酶B直接杀伤肿瘤，同时分泌IFN-γ、TNF-α等细胞因子募集更多免疫力量。尤为重要的是，CAR-T细胞的识别不依赖于MHC提呈，这使得即便肿瘤细胞通过下调MHC来“伪装隐身”，也无法逃脱CAR-T的“法眼”。
目前，以CD19为靶点的CAR-T产品如tisagenlecleucel（Tisa-cel）已展现出惊人疗效。关键临床试验ELIANA显示，其完全缓解（CR）率高达81%，12个月总生存（OS）率达76%。而采用CD28共刺激域的brexucabtagene autoleucel（Brexu-cel）则以快速强劲的杀伤特性见长，在ZUMA-3试验中取得约70%的CR/CRi率。值得注意的是，4-1BB共刺激域更利于CAR-T细胞长期存活，而CD28域则偏向快速强劲的短期攻击，这为不同病情患儿的选择提供了依据。
突破耐药：双靶点CAR的降维打击
然而，道高一尺魔高一丈。高达30%-50%的患儿在接受CD19 CAR-T治疗后出现复发，其中“抗原逃逸”是主要元凶——肿瘤细胞通过CD19基因突变、表观遗传沉默等方式“丢弃”CD19标签，从而“金蝉脱壳”。为应对这一挑战，双靶点CAR-T（如同时靶向CD19和CD22）应运而生。这类“双保险”设计将完全缓解率提升至99.1%，一年无事件生存（EFS）率达75.5%，显著降低了单一抗原丢失导致的复发风险。CD22抗原的内化速度较CD19更慢，这为CAR-T细胞提供了更持久的“攻击窗口”，增强了治疗效果。
驯服“细胞因子风暴”：毒性管理的艺术
CAR-T疗法是一把“双刃剑”，其强大的抗肿瘤活性常伴随剧烈副作用。细胞因子释放综合征（CRS）是最常见的不良反应，发生率高达77%-100%。当CAR-T细胞大规模激活，会触发免疫“海啸”：大量释放的IFN-γ、GM-CSF进一步激活巨噬/单核细胞产生IL-6、IL-1β，导致高热、低血压、器官功能损伤。严重者甚至可进展为巨噬细胞活化综合征（MAS），危及生命。
紧随CRS之后，免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）是另一大挑战。细胞因子风暴破坏血脑屏障，活化的T细胞、巨噬细胞侵入中枢神经系统，引起从轻微失语到癫痫发作、脑水肿等一系列症状。目前，临床主要依靠托珠单抗（抗IL-6R抗体）和糖皮质激素来控制CRS和ICANS。对于难治性病例，IL-1受体拮抗剂阿那基努拉、JAK抑制剂芦可替尼等新策略也在探索中。
迈向下一代：智能CAR的未来图景
面对当前挑战，下一代CAR-T设计正朝着更精准、更安全、更普惠的方向进化。“装甲CAR”（Armored CARs）通过基因工程让CAR-T细胞自带“增益光环”，如分泌IL-15增强存活能力，或表达PD-1/CD28转换受体对抗肿瘤微环境抑制。可调控CAR-T则引入了“分子开关”，例如小分子药物依赖的iMC系统，使得医生能像使用“遥控器”一样随时调节CAR-T活性，在毒性出现时快速“刹车”。
通用型CAR-T（UCAR-T）利用CRISPR-Cas9技术敲除T细胞的HLA和TCR基因，成功避免移植物抗宿主病（GVHD），使“现货型”治疗成为可能，大大降低了制备时间和成本。而通过联合去甲基化药物地西他滨，可提升肿瘤抗原表达，增强CAR-T疗效；联合PD-1抑制剂则能逆转T细胞耗竭，延长缓解时间。
结论：机遇与挑战并存的前沿
CAR-T疗法无疑重塑了儿童B-ALL的治疗格局，但其广泛应用仍面临毒性、耐药、成本、可及性等多重挑战。未来，通过多靶点设计、智能化调控、联合策略以及自动化生产技术的整合，我们有理由期待这一精准免疫疗法将不断突破瓶颈，最终成为更安全、普惠的利器，为全球更多患儿点燃生命新希望。
