《Frontiers in Human Neuroscience》：Autonomic small fiber involvement in painful long COVID: a histological and clinical study
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本研究通过皮肤活检首次证实长新冠疼痛患者存在立毛肌（PMNFD）与汗腺（SGNFD）神经纤维密度显著降低，且该自主神经损伤独立于表皮内神经纤维密度（IENFD）变化。尽管形态学改变与COMPASS-31评分无相关性，结果为长新冠自主神经病变提供了直接组织学证据，为靶向治疗奠定基础。
背景
自2019冠状病毒病（COVID-19）流行以来，其急性呼吸道表现之外的长期后遗症——长新冠（long COVID）逐渐受到关注。世界卫生组织（WHO）报告其涉及多器官系统且症状多达200种，约10–30%的感染者在急性期后出现长期症状。其中，持续性疼痛和自主神经症状是最常见且致残的表现之一。尽管功能学检查（如心血管自主神经反射、定量促汗轴突反射测试QSART）已提示自主神经功能障碍，但自主神经小纤维损伤的结构性证据仍缺乏。本研究通过皮肤活检定量分析立毛肌神经纤维密度（PMNFD）和汗腺神经纤维密度（SGNFD），旨在揭示长新冠疼痛综合征中自主神经小纤维的组织学改变。
材料与方法
研究回顾性纳入了2022年1月至2025年3月在罗马萨皮恩扎大学人类神经科学系周围神经病与神经性疼痛单元就诊的50例长新冠疼痛患者，最终31例具有完整PMNFD和SGNFD数据的患者被纳入分析。所有患者均有SARS-CoV-2核酸检测确诊感染史，疼痛及自主神经症状于感染后3个月内出现且持续超过6个月。排除标准包括既往慢性疼痛疾病、其他神经系统疾病、可能影响周围神经的代谢性疾病（如糖尿病、维生素B12缺乏）等。患者均接受远端小腿部位3毫米穿刺皮肤活检，通过免疫荧光染色标记蛋白基因产物9.5（PGP9.5）量化表皮内神经纤维密度（IENFD）、PMNFD和SGNFD。PMNFD采用线性交叉计数法计算，SGNFD采用0–4分半定量评分。以42例年龄性别匹配的健康人群作为对照，并通过亚组分析（IENFD正常者n=23）探讨自主神经损伤是否独立于躯体小纤维损失。临床症状通过COMPASS-31问卷和神经病理性疼痛症状量表（NPSI）评估。
结果
患者队列中体位不耐受（77%）、胃肠道症状（52%）和泌汗异常（52%）最为常见。组织学分析显示，长新冠患者远端活检部位的PMNFD（p=0.0118）和SGNFD（p<0.0001）均显著低于健康对照组。在IENFD正常的亚组中，PMNFD（p=0.0003）与SGNFD（p=0.0017）的降低仍然显著，表明自主神经损伤独立于躯体小纤维病变。相关性分析未发现PMNFD或SGNFD与COMPASS-31总分、病程时长、症状出现时间或COVID-19严重程度之间存在显著关联。
讨论
本研究首次通过组织学证据明确长新冠疼痛患者存在自主神经小纤维的结构性损伤。与既往依赖功能学检查的研究不同，皮肤活检直接显示了立毛肌和汗腺交感神经纤维的密度下降。值得注意的是，该损伤在IENFD正常患者中依然存在，提示自主神经纤维可能是COVID-19相关损伤的独立靶点。这一发现部分解释了为何许多长新冠患者虽有严重自主神经症状却不符合小纤维神经病（SFN）诊断标准。可能的机制包括免疫介导的损伤、持续炎症反应、微血管功能障碍或病毒直接神经侵袭（如通过hACE2受体）。然而，形态学指标与症状评分缺乏相关性，说明临床症状可能受中枢调控、心理因素等多重影响，COMPASS-31作为多维症状量表无法直接映射外周神经结构改变。
局限性
本研究为回顾性设计，样本量较小且存在转诊偏倚（所有患者均因疼痛和自主神经症状就诊）。SGNFD的半定量方法可能引入变异，但双盲评估保障了可靠性。缺乏感染后未出现长新冠症状的对照组，且患者中低严重度病例居多，可能限制结果外推。此外，虽观察到感染与症状发作的时间关联，但无法确立因果关系。
结论
长新冠疼痛综合征患者存在明确的自主神经小纤维结构损伤，且该损伤可独立于躯体小纤维病变发生。皮肤活检对PMNFD和SGNFD的定量分析为长新冠自主神经病变提供了组织学依据，未来需更大规模纵向研究明确其病理机制与临床意义。
