紫草素基水凝胶敷料：抗炎-抗血管生成-抗纤维化协同预防增生性瘢痕的新策略

《Frontiers in Immunology》：A shikonin-based hydrogel dressing exhibiting synergistic anti-inflammatory, anti-angiogenic, and anti-fibrotic effects for the prevention of hypertrophic scars

本研究开发了一种负载紫草素（SHI）的甲基丙烯酰化明胶（GelMA）水凝胶敷料（SHI-GelMA），通过多机制协同作用实现增生性瘢痕（HS）的早期预防。该敷料兼具优良生物相容性、可注射性和黏附性，能够通过SHI的抗炎、抗血管生成和抑制胶原沉积作用，同步调控瘢痕形成的关键病理环节。体内外实验证实，SHI-GelMA可显著降低肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、血管内皮生长因子（VEGF）及α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的表达，并促进胶原纤维有序排列，为HS的临床防治提供了创新性材料解决方案。

　　

引言

皮肤组织损伤后异常愈合常导致增生性瘢痕（HS）的形成，其病理特征包括持续炎症反应、异常血管生成和细胞外基质（ECM）过度沉积。现有临床疗法如皮质类固醇注射、激光治疗等存在疼痛、色素沉着或高复发率等局限。因此，开发兼具多重生物功能且适配伤口形态的早期干预材料至关重要。水凝胶因其优良的生物相容性和药物负载能力成为理想载体，而中药活性成分紫草素（SHI）已被证实具有抗炎、抗氧化及抑制瘢痕相关蛋白表达的潜力。本研究首次将SHI与GelMA结合，构建一种多功能协同治疗体系，旨在通过调控伤口微环境实现HS的主动预防。

材料与方法

SHI-GelMA制备与表征

通过紫外光交联（365 nm，20 mW/cm²，5秒）制备不同浓度（5%、7.5%、10%）的GelMA水凝胶，并负载0.1 mg/mL或0.5 mg/mL的SHI。扫描电镜（SEM）显示7.5% GelMA组孔隙分布均匀（平均孔径238.6 μm），且药物释放与降解速率同步，可持续作用14天。力学测试表明7.5% GelMA弹性模量适中，粘度适宜临床注射。

生物相容性与细胞功能评估

通过CCK-8法和活/死细胞染色验证SHI-GelMA对L929成纤维细胞的无毒性，0.5 mg/mL SHI组细胞增殖活性最高。qRT-PCR显示SHI-GelMA显著降低炎症因子（TNF-α、IL-6）、血管生成标记物（VEGF）及纤维化标志物（COL I、COL III、α-SMA）的基因表达。

动物模型验证

建立兔耳HS模型，分为空白组、GelMA组和SHI-GelMA组。术后28天观察显示，SHI-GelMA组瘢痕隆起指数（SEI=1.35±0.09）显著低于空白组（4.02±0.18）和GelMA组（2.32±0.14），且瘢痕平坦、收缩轻微。组织染色与免疫荧光进一步证实SHI-GelMA组胶原纤维排列有序，VEGF与α-SMA表达显著抑制。

结果与分析

材料特性优化

7.5% GelMA在孔隙率、药物缓释（14天释放>90% SHI）及机械强度间取得最佳平衡，为SHI的持续作用提供理想载体。

多机制协同抗瘢

SHI-GelMA通过早期抗炎（抑制TNF-α/IL-6）和后期抗血管生成（下调VEGF）、抗纤维化（减少COL I/III、α-SMA）实现时序性调控。其三维微环境促进细胞有序迁移，加速上皮化，同时抑制病理性胶原沉积。

动物实验验证

SHI-GelMA组伤口愈合速率提升，28天时瘢痕几乎无充血挛缩，组织学显示胶原排列接近正常皮肤，证实其通过干预HS核心通路（TGF-β/α-SMA/VEGF）实现瘢痕抑制。

讨论与展望

SHI-GelMA的创新性在于将GelMA的物理屏障功能与SHI的多靶点药理活性结合，形成“早期促愈合-后期抑纤维化”的时序治疗策略。当前研究局限性包括缺乏SHI交联后化学结构直接表征及长期安全性数据。未来需通过FTIR/NMR验证SHI稳定性，并延长动物观察期至3个月以上，以评估材料降解与瘢痕成熟过程的长期关联性。

结论

SHI-GelMA水凝胶作为一种多功能敷料，通过抗炎、抗血管生成和抗纤维化协同作用，有效预防HS形成，具备临床转化潜力，为病理性瘢痕的早期干预提供了新材料策略。