《Frontiers in Immunology》：Recent progress in cadonilimab research for oncology applications
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本综述系统阐述了全球首个PD-1/CTLA-4双特异性抗体卡度尼利单抗（Cadonilimab）的作用机制、结构特性及临床研究进展。通过双重阻断免疫检查点，该药在宫颈癌、肝癌、肺癌、胃癌等多种实体瘤中展现出优越的抗肿瘤活性和可控的安全性，尤其为PD-L1低表达或阴性患者提供了新希望。其Fc沉默和四价对称设计有望降低irAEs，标志着中国在肿瘤免疫治疗领域的创新突破。
卡度尼利单抗是一种具有里程碑意义的双特异性抗体，它能够同时靶向程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）这两个关键的免疫检查点。其独特的四价对称结构（包含两个PD-1结合臂和两个CTLA-4结合臂）和经过改造的Fc段（Fc silencing）旨在最大限度地减少抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）和补体依赖的细胞毒性作用（CDC）。这种设计使得卡度尼利单抗在PD-1和CTLA-4高密度的肿瘤微环境中，当两者共存于同一T细胞上时，能够通过顺式结合（cis binding）产生更高的亲和力，从而强化对免疫检查点的阻断效果，同时降低在外周组织中的非特异性激活，以期减少免疫相关不良事件（irAEs）的风险。
卡度尼利单抗在宫颈癌中的研究进展与临床应用
在复发或转移性（R/M）宫颈癌的治疗中，卡度尼利单抗已显示出广阔的应用前景和良好的疗效。一项II期临床试验数据显示，在经治的晚期宫颈癌患者中，卡度尼利单抗单药治疗的客观缓解率（ORR）达到33.0%，6个月和12个月的缓解持续时间（DOR）率分别为77.6%和52.9%。亚组分析提示，PD-L1阳性患者的ORR为43.8%，而PD-L1阴性患者也为16.7%，表明其在不同PD-L1表达状态的患者中均可能有效。≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率为28.8%。在另一项Ib/II期研究中，卡度尼利单抗（6 mg·kg-1， Q2W）治疗的ORR为32.3%。更新的2024年COMPASSION-13研究（卡度尼利单抗联合化疗±贝伐珠单抗一线治疗）数据显示，ORR在66.7%至92.3%之间，≥3级irAEs发生率约为20-27%。基于这些积极的临床证据，卡度尼利单抗已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于晚期宫颈癌的治疗。
卡度尼利单抗在肝细胞癌中的研究进展与临床应用
卡度尼利单抗与仑伐替尼联合方案在晚期肝细胞癌（HCC）的一线治疗中也展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。一项Ib/II期临床试验结果显示，在队列A（卡度尼利单抗 6 mg·kg-1, Q2W + 仑伐替尼）和队列B（卡度尼利单抗 15 mg·kg-1, Q3W + 仑伐替尼）中，分别有35.6%和35.7%的患者达到部分缓解（PR），疾病控制率（DCR）分别高达90.3%和92.9%。尽管≥3级TRAEs（如高血压、蛋白尿、转氨酶升高等）较为常见，这与仑伐替尼为基础的治疗方案特点一致，但其疗效信号积极，为晚期HCC患者提供了新的治疗选择。
卡度尼利单抗在肺癌中的研究进展与临床应用
案例报告和早期临床试验表明，卡度尼利单抗在晚期肺癌，包括对既往免疫治疗耐药的患者中，显示出潜在疗效。一项评估卡度尼利单抗联合安罗替尼用于PD-L1 TPS ≥1%的非小细胞肺癌（NSCLC）的Ib/II期单臂研究（NCT04646330）报告了62.5%的ORR和100%的DCR，≥3级TRAEs发生率仅为6%。另一项研究（NCT04172454）将经治NSCLC患者分为不同队列，在未接受过免疫治疗（IO）的队列A中，ORR为10%，中位总生存期（OS）为19.61个月。尽管在原发性或获得性IO耐药队列中未观察到客观缓解，但有病例报道显示，对IO耐药的晚期肺腺癌患者接受卡度尼利单抗联合化疗后达到了PR，无进展生存期（PFS）达8.1个月。
卡度尼利单抗在胃癌中的研究进展与临床应用
卡度尼利单抗联合化疗（奥沙利铂和卡培他滨）在晚期胃/胃食管结合部癌（G/GEJ）的治疗中取得了突破性成果。研究报道的ORR高达66.7%-68.2%，DCR超过90%。尽管≥3级TRAEs发生率较高（约29.4%-69.4%），主要表现为骨髓抑制和胃肠道毒性，但疗效显著。值得注意的是，有病例报告显示，一名人表皮生长因子受体2（HER2）阳性的胃食管结合部癌患者在接受卡度尼利单抗联合化疗后达到了完全缓解（CR），这为HER2阳性患者提供了新的治疗思路。2024年《自然·医学》杂志报道的COMPASSION-04 Ib/II期试验进一步证实了该联合方案在HER2阴性G/GEJ腺癌中的优异疗效和可控安全性。
卡度尼利单抗在其他癌症中的研究进展与临床应用
研究也探索了卡度尼利单抗在其他恶性肿瘤中的应用。在晚期实体瘤的I期研究中，总ORR为13.4%。在复发或转移性鼻咽癌（R/M-NPC）的II期临床试验中，卡度尼利单抗单药治疗的ORR为26.1%，DCR为56.5%，且在PD-L1 TPS ≥50%的患者中ORR更高（44.4%），显示出其在鼻咽癌治疗中的潜力。
问题与挑战
尽管前景广阔，卡度尼利单抗的临床证据目前仍主要来自I/II期单臂研究，缺乏大规模随机对照III期试验的验证。其对PD-1/PD-L1抑制剂原发性或获得性耐药的机制尚不完全清楚，最佳联合策略、给药剂量、序贯方案以及长期安全性管理仍需进一步探索。未来研究需要聚焦于基于生物标志物（如HER2、MSI-H、PD-L1 TPS等）的精准患者选择，以及开发能够逆转耐药的有效联合治疗方案。
结论与未来展望
卡度尼利单抗作为一种创新的PD-1/CTLA-4双特异性抗体，通过协同激活T细胞和增强抗肿瘤免疫应答，在多种实体瘤中显示出显著的临床获益和良好的安全性特征。其旨在降低irAEs的工程设计理念具有重要价值。未来的研究方向应包括开展确证性III期临床试验，探索在围手术期和新辅助治疗等场景中的应用，深化耐药机制研究，并建立基于多组学生物标志物的精准治疗策略，以最终扩大其适应症范围，优化治疗策略，改善恶性肿瘤患者的长期生存结局。
