《Frontiers in Oncology》：The expression of mercaptopyruvate sulfurtransferase serves as a potential biomarker for prognostic stratification and immunotherapy in certain cancers
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本综述通过综合性生物信息学分析，系统阐述了巯基丙酮酸硫转移酶（MPST）在泛癌层面的表达模式、预后价值及其与肿瘤免疫微环境（TIME）的相互作用。研究揭示MPST在多种癌症中异常表达，并与临床病理特征、免疫细胞浸润及关键免疫检查点分子（如CTLA-4、PD-L1）显著相关，提示其作为预后分层生物标志物和免疫治疗新靶点的潜力。
引言
癌症作为全球性健康挑战，其发病率和死亡率持续增长。尽管治疗手段从放化疗发展到靶向治疗和免疫治疗，但免疫疗法的疗效仍需在不同恶性肿瘤中进一步验证。巯基丙酮酸硫转移酶（MPST）是内源性硫化氢（H2S）生物合成的关键酶之一。与胱硫醚β-合成酶（CBS）和胱硫醚γ-裂解酶（CSE）不同，MPST在肿瘤生物学中的具体功能和调控机制尚不明确。本研究旨在通过泛癌分析，探讨MPST在癌症诊断、预后和免疫应答中的潜在影响。
材料与方法
研究基于癌症基因组图谱（TCGA）和人类蛋白质图谱（HPA）数据，采用综合性生物信息学方法分析MPST的致癌作用。利用TIMER2.0评估免疫相关特征和肿瘤微环境浸润，通过STRING构建蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络，并使用UALCAN分析跨癌种的DNA甲基化差异。从cBioPortal和CancerSEA获取单细胞水平的遗传改变和功能状态信息。此外，收集临床样本进行免疫组织化学染色，初步验证生物信息学发现。
结果
MPST在泛癌中的表达
分析33种癌症类型的转录组数据发现，MPST表达在多种肿瘤中存在显著差异。在膀胱尿路上皮癌（BLCA）、肝细胞癌（LIHC）、前列腺腺癌（PRAD）等8种癌症中表达上调。配对样本分析进一步证实MPST在BLCA、LIHC、PRAD等癌组织中表达升高。HPA数据库的免疫组化图像显示，MPST在子宫、肝、肺等多种器官的肿瘤组织中蛋白表达增强。
MPST表达与预后的关联
生存分析表明，MPST高表达与肾上腺皮质癌（ACC）、肉瘤（SARC）、皮肤黑色素瘤（SKCM）的总生存期（OS）较差相关。在疾病特异性生存（DSS）方面，MPST高表达预示ACC、头颈部鳞状细胞癌（HNSC）、直肠腺癌（READ）和SKCM的预后不良，但在BLCA中与较好的DSS相关。MPST表达在ACC、BLCA、HNSC和睾丸生殖细胞肿瘤（TGCT）中与病理分期显著相关。值得注意的是，在READ中，低MPST表达与更晚的T分期相关，却对应更长的疾病特异性生存，呈现复杂的临床关联。
MPST与肿瘤免疫微环境的相关性
MPST表达与多种免疫细胞浸润水平相关。在BLCA、READ、TGCT等癌症中，MPST表达与ESTIMATE评分、免疫评分和基质评分呈负相关。MPST表达与肿瘤突变负荷（TMB）和微卫星不稳定性（MSI）存在关联，且与免疫检查点分子（如CTLA-4、PD-L1）的mRNA水平相关。在BLCA、TGCT和READ中，MPST与CTLA-4表达呈显著负相关。结合MPST表达和免疫细胞浸润的分析显示，在乳腺癌（BRCA）、HNSC、肾乳头状细胞癌（KIRP）等癌症中，MPST与B细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞浸润共同影响患者总生存期。
MPST相关基因的功能富集分析
构建MPST前100个相关基因的PPI网络，基因本体（GO）分析显示这些基因富集于凝血调节、酶抑制剂活性等生物过程。京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路分析表明，MPST相关基因参与甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢、PPAR信号通路等。基因集富集分析（GSEA）提示MPST在BLCA、SKCM、SARC等肿瘤中与真核翻译延伸、免疫相关通路、FcγR激活等功能相关。
单细胞水平的MPST表达模式
单细胞测序分析显示，MPST表达与不同肿瘤的功能状态存在特异性关联。在视网膜母细胞瘤（RB）中，MPST与血管生成、细胞分化正相关，与DNA修复、细胞周期负相关。在葡萄膜黑色素瘤（UM）中，MPST与血管生成、DNA损伤反应、上皮-间质转化（EMT）等过程均呈负相关。在肺腺癌（LUAD）中，MPST表达与转移和EMT呈负相关。
MPST的DNA甲基化与基因突变
MPST启动子甲基化水平在15种癌症的肿瘤组织中显著高于正常组织。遗传改变分析显示，MPST在BLCA和子宫体子宫内膜癌（UCEC）中突变率较高，胸腺瘤（THYM）中拷贝数深度缺失发生率最高。错义突变和截断突变是MPST主要的改变类型，其中R137C位点突变位于关键Rhodanese结构域，影响多种癌症。
免疫组化验证
在READ、TGCT和BLCA的临床样本中，免疫组化染色显示癌组织中MPST蛋白表达强度高于配对癌旁正常组织，验证了生物信息学分析结果。
讨论
本研究首次在泛癌层面系统分析MPST的表达、预后价值及免疫学意义。MPST表达失调与多种癌症的临床结局相关，其可能通过调节肿瘤免疫微环境、影响免疫检查点分子表达参与肿瘤进展。MPST表达与TMB、MSI的相关性提示其可能参与肿瘤免疫逃逸机制。单细胞水平的功能关联分析揭示了MPST在肿瘤生物学行为中的多效性。MPST启动子高甲基化与基因表达上调的悖论现象提示其表达调控机制的复杂性。未来的研究需通过实验验证MPST的功能机制，特别是其酶活性产物H2S在肿瘤发生发展中的作用，以及MPST作为免疫治疗新靶点的潜力。
结论
MPST在泛癌中表达异常，与患者预后、肿瘤免疫微环境密切相关，在单细胞水平参与多种肿瘤功能状态的调控。DNA甲基化和基因突变进一步影响MPST的致癌作用。MPST有望成为癌症诊断、预后预测和免疫治疗的新型生物标志物和潜在治疗靶点。
