《Frontiers in Neuroscience》：Multivariate genetic architecture of poor sleep quality
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本研究通过基因组结构方程建模（Genomic-SEM）整合多维睡眠表型GWAS数据，首次构建未直接测量的睡眠质量低下（PSQ）遗传架构，鉴定14个先导SNP位点（如rs2820309）和3个精细定位位点（如KTN1:rs77168063），结合转录组关联分析（TWAS）和孟德尔随机化（MR）揭示PSQ通过谷氨酸能突触、神经发育等通路显著提升脑卒中（Stroke）等神经系统疾病风险（OR>1，p<5×10-8），为睡眠障碍的精准干预提供多组学证据链。
引言
睡眠质量作为受神经系统调控的复杂生物过程，受到遗传、环境和生活方式的共同影响。随着社会压力增加，睡眠质量低下（PSQ）的发病率持续上升，其与神经系统疾病的关联已成为医学领域的重要挑战。尽管已有研究对睡眠健康不同维度进行全基因组关联分析（GWAS），但PSQ的多变量遗传结构尚未系统解析。本研究通过整合基因组结构方程建模（Genomic-SEM）与多组学分析方法，旨在揭示PSQ的遗传基础及其与疾病的因果路径。
方法
研究纳入6项睡眠相关表型的GWAS数据，包括入睡困难（TFA）、失眠（Ins）、睡眠不足（Und）等，样本量总计超150万。通过Genomic-SEM构建潜在PSQ表型的GWAS，采用连锁不平衡评分回归（LDSC）控制人群分层偏差，并利用FUMA软件识别基因组显著位点（p<5×10-8）。通过精细定位工具（SuSIE/FINEMAP）和转录组关联研究（TWAS） prioritise致病基因，进一步结合孟德尔随机化（MR）分析PSQ与13,014种表型及20种神经系统疾病的关联。
结果
- 1.
遗传架构解析
Genomic-SEM模型拟合优度指标良好（CFI=0.93，SRMR=0.09），鉴定出14个先导SNP位点，其中rs2820309、rs4588900等位于基因内含子或调控区，可能通过影响RNA剪接或转录因子结合参与PSQ形成。
- 2.
致病基因与通路
TWAS识别出23个显著基因（如LMOD1、ZDHHC5），其中LMOD1表达上调与PSQ正相关（Z-score>0），而MAD1L1下调与PSQ负相关。基因集富集分析显示PSQ相关基因显著富集于谷氨酸能突触（Glutamate synapse）、γ-氨基丁酸能突触（GABA synapse）等神经系统通路。
- 3.
细胞类型与表观遗传
单细胞RNA测序分析提示神经元（Neuron）、少突胶质细胞（Oligodendrocyte）等5种神经系统细胞与PSQ显著相关（FDR-p<0.05）。组蛋白修饰区域（如H3K4me1）对遗传力贡献突出，表明表观调控在PSQ中起关键作用。
- 4.
疾病风险与临床转化
MR分析发现PSQ是脑卒中（OR=1.12）和缺血性脑卒中（OR=1.15）的显著风险因素，且日间小睡（Daytime nap）、体重指数（BMI）等93个暴露因子通过多重检验校正。多基因风险评分（PRS）显示染色体6和8区域对疾病遗传贡献最高（β≈-0.06）。
讨论
本研究通过多组学整合分析，揭示PSQ的遗传机制涉及神经发育、突触调控及脂代谢等通路，而非编码变异通过调控基因表达参与表型形成。发现的遗传位点为睡眠障碍的早期预警提供靶点，PSQ与脑卒中的因果关联强调睡眠管理在神经系统疾病预防中的重要性。未来需在多样本队列中验证结果，并深入探索基因-环境互作机制。
结论
研究首次从多变量遗传视角系统揭示PSQ的复杂架构，为睡眠相关疾病的精准防治提供理论依据，推动睡眠医学向多组学整合的精准干预模式发展。
