CDK1通过MAP1B微管 destabilization 促进胶质母细胞瘤进展的磷酸化网络研究

《Frontiers in Oncology》：CDK1-driven phosphorylation networks promote glioblastoma progression via MAP1B-mediated microtubule destabilization

本研究发现CDK1在胶质母细胞瘤（GBM）中通过磷酸化微管相关蛋白MAP1B（Ser832、Ser1260等位点）驱动肿瘤进展。磷酸化组学揭示2,836个磷酸化位点受CDK1调控，涉及细胞周期、DNA损伤修复等通路。MAP1B高磷酸化与患者不良预后相关，并通过微管 destabilization 促进肿瘤细胞增殖/侵袭。研究为CDK1靶向治疗联合微管稳定剂提供了新策略。

　　

背景

胶质母细胞瘤（GBM）作为成人中最具侵袭性的恶性脑肿瘤，患者中位生存期仅14.6个月。细胞周期蛋白依赖性激酶1（CDK1）是细胞周期G₂/M期转换的关键调控因子，但其在GBM中的下游磷酸化网络尚未系统阐明。

方法

研究通过临床样本和U251细胞模型，结合CDK1特异性shRNA干扰、无标记磷酸化蛋白质组学（检测15,156个磷酸化位点）及生物信息学分析，系统解析CDK1调控的信号通路。利用临床蛋白质组肿瘤分析联盟（CPTAC）数据库进行预后关联验证。

结果

1. 1.
   CDK1的致癌驱动作用：CDK1在GBM组织中显著高表达，其敲低可抑制U251细胞增殖、迁移和侵袭能力（图1E-F）。
2. 2.
   磷酸化网络图谱：CDK1抑制导致2,836个磷酸化位点显著改变，涉及细胞周期、DNA复制等通路（图3C-D）。核内转录因子RB1和TP53（Ser6、Ser315位点）磷酸化水平下降。
3. 3.
   MAP1B的关键角色：CDK1介导MAP1B多个位点（Ser832、Ser1260、Ser1899等）高磷酸化，与患者不良预后显著相关（图5C）。CoIP实验证实CDK1与MAP1B直接相互作用（图5D-E）。
4. 4.
   微管稳定性机制：CDK1敲低使微管稳定标志蛋白乙酰化α-微管蛋白水平升高（图6E），MAP1B敲低则抑制细胞迁移/侵袭（图6A-C），表明CDK1-MAP1B轴通过微管 destabilization 促进肿瘤进展。

结论

研究揭示了CDK1-MAP1B信号轴作为GBM进展的新机制，MAP1B磷酸化可作为预后生物标志物，为CDK1靶向疗法联合微管稳定剂提供了理论依据。