基于功能磁共振成像揭示Ph阴性骨髓增殖性肿瘤患者感觉运动皮层重组及其神经血管单元改变

《Frontiers in Neuroscience》：Reorganization of the senosorimotor cortex in patients with Ph-negative myeloproliferative neoplasms according to functional MRI

本研究通过功能磁共振成像（fMRI）首次系统探讨Ph阴性骨髓增殖性肿瘤（MPN）患者执行运动任务时的大脑激活模式特征。研究发现患者组除经典运动区激活外，还出现右侧缘上回特异性激活及对侧感觉运动皮层过度激活趋势，提示神经血管单元（NVU）功能障碍可能导致的皮层功能重组。研究创新性地将血细胞参数（血红蛋白、血小板计数等）作为fMRI分析协变量，为血液系统疾病相关脑功能改变研究提供了新范式。

　　

1 引言

骨髓增殖性肿瘤（MPN）作为罕见但重要的脑血管病变诱因，其血栓出血事件（如脑卒中）高风险特性备受关注。Ph阴性MPN主要包括真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）和原发性骨髓纤维化（PMF），其发病机制与JAK2、CALR和MPL等基因突变导致的克隆性造血及血细胞质/量改变密切相关。这些改变使得动脉静脉血栓形成风险显著增加，MPN患者血管性疾病5年风险区间（0.5-7.7%）明显高于普通人群。尽管MPN诊疗取得进展，血管并发症仍是预后不良和生活质量下降的主因，这涉及高凝状态、内皮功能障碍、系统性炎症及微循环紊乱等多因素交互作用。

从神经科学视角探索MPN对脑功能的系统性影响具有迫切性。功能磁共振成像（fMRI）作为无创评估工具，为揭示神经血管单元（NVU）——包含神经元、胶质细胞、周细胞和内皮细胞的复合体——功能改变提供可能。NVU通过神经血管耦合机制调节脑血流，而MPN相关的慢性炎症、内皮损伤和血栓形成可能损害其功能，进而引发脑灌注异常。血氧水平依赖（BOLD）信号和脑网络连接分析有望量化MPN患者的神经血管耦合效率，识别血流动力学异常区域，并阐明代偿性大脑网络重组。

2 材料与方法

2.1 研究人群与临床数据

研究于2022年11月至2025年4月在俄罗斯神经病学与神经科学中心开展。初始纳入187例符合WHO（2016）标准的MPN患者，经排除伴卒中病灶等标准后，最终39例患者（男性25.6%，中位年龄43岁）纳入分析，同时匹配11名健康志愿者（HV，男性36.4%，中位年龄41岁）作为对照组。所有参与者均接受详细临床神经学检查、实验室检测（血红蛋白、血小板计数、血细胞比容）和脑结构MRI扫描，确保无显著脑病变。

2.2 实验室分析

采用全自动血液分析仪检测空腹静脉血样本，参数包括血红蛋白（Hb, g/L）、血小板计数（PLT, ×10⁹/L）和血细胞比容（Hct, %），所有样本在采集后2小时内完成处理。

2.3 统计学分析

使用jaMovi软件（v. 2.6）进行统计分析。连续变量以中位数和四分位数范围表示，分类变量以频数和百分比描述。组间比较采用Mann-Whitney U检验（连续变量）和Fisher精确检验（分类变量），显著性水平设定为p < 0.05。

2.4 MRI数据采集与处理

采用Siemens MAGNETOM Prisma 3T扫描仪采集数据。结构MRI序列（T2、T2FLAIR、SWI、DWI、T1MPRAGE）用于排除脑结构异常。任务态fMRI采用块设计运动范式（右手握球任务），参数为：TR 2000 ms，TE 21 ms，层厚2 mm，矩阵2×2 mm。受试者按0.5 Hz频率跟随视觉提示进行右手握球运动。

2.5 任务fMRI预处理与分析

使用SPM12软件包进行数据预处理（空间重定向、配准、标准化、平滑）。首层分析获取个体激活图，组分析采用多元回归设计（p≤0.05，FWE校正，T>4.5）。组间比较采用双样本t检验，并控制血红蛋白、血小板计数、血细胞比容、高血压、糖尿病、动脉粥样硬化及抗血小板药物使用等协变量。

3 结果

人口统计学显示两组在性别（p=0.484）、年龄（p=0.582）及血红蛋白（p=0.367）、血细胞比容（p=0.543）方面无显著差异，但MPN组血小板计数显著升高（452 vs. 258×10⁹/L, p=0.012）。MPN组心血管合并症负担更重（高血压39%、糖尿病8%、静脉血栓史7%、颈动脉粥样硬化23%），且全部接受抗血小板治疗。

fMRI组分析显示，MPN患者在执行运动任务时激活左侧感觉运动皮层（延伸至缘上回）、右侧缘上回（T=5.99, p_FWEcorr=0.015）、辅助运动区及小脑右半球；健康志愿者主要激活左侧中央前回和小脑右半球。组间比较发现MPN组在右侧初级感觉运动皮层激活更强（峰值水平p_uncorr<0.001），但经FWE校正后未达显著性（p_FWE-corr=0.137）。

4 讨论

本研究首次系统描绘MPN患者运动皮层的功能重组特征。双侧组共同激活经典运动通路（对侧感觉运动皮层、同侧小脑），符合运动控制模型。MPN组特有的右侧缘上回激活可能反映感觉运动整合需求的增加，而辅助运动区过度募集提示运动计划环节的代偿机制。尤为重要的是，MPN组对侧感觉运动皮层的激活增强趋势（虽未通过多重比较校正）可能暗示ipsilateral半球的代偿性重组，这与神经损伤后的脑可塑性机制一致。

这些功能改变可能源于MPN相关的NVU功能障碍。NVU作为神经血管耦合的结构基础，其功能完整性依赖内皮细胞-周细胞-星形胶质细胞的精密协作。MPN相关的血液流变学异常（如血小板增多）和慢性缺氧可能通过影响BOLD信号基础干扰神经血管耦合效率。本研究创新性地将血细胞参数作为协变量，部分排除了血液学因素对fMRI信号的潜在混淆，这与Ward等学者强调血红蛋白水平影响功能连接组的研究相呼应。

5 结论

MPN患者存在独特的脑激活模式，表现为次级感觉运动区的代偿性募集。fMRI可敏感捕捉MPN相关NVU功能障碍的早期信号，为血管性并发症的预警提供新视角。

5.1 局限性

研究存在MPN亚型异质性、对照组样本量较小、抗血小板药物的混杂效应等局限。血液参数与BOLD信号的非线性关系、极端血液值患者的特异性反应仍需深入探讨。未来需扩大样本、开展多模态影像纵向研究，并整合炎症标志物等分子指标以完善机制阐释。