《Frontiers in Neurology》：Dual role of exosomes in neurodegenerative diseases: a molecular bridge between neuroinflammation and transmission of pathological proteins
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这篇综述系统阐述了外泌体作为“分子信使”在神经退行性疾病（NDDs）中的核心作用。文章聚焦外泌体如何双向调控神经炎症（如通过miR-21-5p、NLRP3炎性体）并介导病理性蛋白（Aβ、Tau、α-突触核蛋白（α-syn））的细胞间传播，从而连接NDDs两大病理轴心。同时展望了其作为诊疗载体（如负载curcumin的工程化外泌体）的巨大潜力，为阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等疾病的机制研究与治疗提供了新视角。
引言
神经退行性疾病（NDDs）是一组以神经元进行性退变为核心特征的复杂疾病，其病理机制围绕异常蛋白聚集和慢性神经炎症级联激活两大轴心展开。近年研究发现，细胞外囊泡（EVs），尤其是外泌体，作为细胞间通讯的关键媒介，通过携带蛋白质、脂质、核酸等生物活性分子，在NDDs的病理网络中扮演着双重角色：既是神经炎症的调控者，也是病理性蛋白跨细胞传播的载体。
外泌体的生物学功能与分泌
外泌体是直径约30–150纳米的膜包被纳米囊泡，其生物发生是一个基于内吞的多阶段动态过程。过程始于细胞膜内陷形成早期内体，随后成熟为晚期内体，并通过内体分选复合物（ESCRT）依赖或非依赖途径产生腔内囊泡（ILVs），此时晚期内体转变为多泡体（MVB）。最终，成熟MVB与质膜融合，将ILVs作为外泌体释放到细胞外空间。外泌体可通过其膜上富集的四跨膜蛋白家族成员（如CD9、CD63、CD81）进行鉴定。外泌体的形成和分泌受到多种细胞内蛋白网络（如Rab GTP酶、ESCRT复合物）的精密调控。
外泌体货物
外泌体携带的货物高度复杂，包括约1,200种蛋白质、超过3,000种mRNA以及多种脂质和核酸（如mRNA、miRNA、lncRNA、circRNA）。这些分子反映了其来源细胞的状态，并能通过胞外环境运输，影响靶细胞的生长、增殖、分化和凋亡等生物学活动。其中，miRNA、细胞因子和炎性体相关蛋白在介导神经炎症中免疫细胞与神经元的相互作用方面尤为关键。
外泌体与神经炎症的相互作用
非炎性体通路
外泌体可作为炎症信号细胞间传递的介质，通过非炎性体介导的细胞因子分泌途径发挥促炎或抗炎作用。miRNA是外泌体中作为免疫细胞与神经元相互作用信使的主要货物。例如，在AD患者iPSC分化的神经元中，miR-21和miR-124表达显著上调并富集于外泌体；而炎症巨噬细胞来源的外泌体中的miR-155-5p等可诱导小胶质细胞和星形胶质细胞产生促炎细胞因子，促进神经炎症。循环中的外泌体也能作为神经炎症的介质，例如，老年小鼠来源的外泌体可穿过血脑屏障（BBB），影响TGF-β信号通路并诱导神经胶质激活。
炎性体通路
外泌体与炎性体之间存在相互作用。模式识别受体（PRRs）结合病原相关分子模式（PAMPs）或损伤相关分子模式（DAMPs）后组装成“炎性体”，导致IL-1β和IL-18等炎症细胞因子的非常规分泌，研究已证实这些细胞因子可存在于细胞来源的外泌体中。例如，锰（Mn）暴露下，小胶质细胞释放的外泌体含有大量炎性体关键组分ASC，可激活NLRP3炎性体并将此激活状态转移至其他细胞。间歇性缺氧条件下小胶质细胞来源外泌体中的miR-146a-5p，则可通过靶向HIF1α/mtROS信号通路抑制神经元NLRP3炎性体激活。相反，干细胞来源的外泌体（如人脐带间充质干细胞（huc-MSCs）外泌体富含的miR-146a-5p）可抑制NLRP3炎性体激活和GSDMD介导的细胞焦亡。此外，炎性体或其激活剂（如β-葡聚糖）也能促进外泌体的分泌。
外泌体介导的外周炎症-中枢神经系统（CNS）交互对话
外周炎症刺激（如感染、环境毒素）可诱导免疫细胞分泌携带促炎货物的外泌体，这些外泌体通过转胞吞作用、与BBB内皮细胞受体结合等多种途径穿越BBB，进入CNS后激活常驻小胶质细胞和星形胶质细胞（通过TLR/NF-κB或NLRP3炎性体通路），放大神经炎症并促进病理性蛋白聚集。例如，接触锰的焊接工人外周炎症性外泌体携带的ASC和miR-155-5p与PD风险增加相关。
外泌体miRNA促进小胶质细胞极化
小胶质细胞作为CNS的主要免疫细胞，在神经炎症中可极化为促炎的M1表型或抗炎的M2表型。外泌体可通过传递特定miRNA来调节小胶质细胞的表型。例如，PC12细胞来源的外泌体中的miR-21-5p可诱导小胶质细胞向M1表型极化，加剧神经炎症。而经IFN-γ预处理的MSCs来源外泌体中的miR-467f和miR-466q可抑制微glia的促炎极化。M2小胶质细胞释放的富含miR-223的外泌体被AD细胞模型摄取后，可改善细胞形态、增加突触生长。huc-MSCs来源的外泌体可通过抑制NRF2/NF-κB/NLRP3通路促进小胶质细胞向M2表型极化。MSCs来源的外泌体（MSC-Exo）可通过抑制TLR2信号通路增强M2极化。
外泌体促进病理性蛋白的传播
异常蛋白的错误折叠和聚集是NDDs的共同病理特征，并且其在大脑中的分布和传播遵循高度有序的时空模式。外泌体被认为是这些致病蛋白传播和扩散的关键介质。例如，在PD中，过表达α-syn的神经元可释放携带α-syn的外泌体，将其转移至其他健康神经元，导致聚集并诱导靶细胞死亡。AD中，从AD脑分离的含寡聚Aβ的外泌体可被细胞摄取，产生细胞毒性并递送至其他受体细胞。小胶质细胞也可能通过摄取和释放含有病理性Tau的外泌体来促进Tau在神经元间的扩散。
外泌体介导神经炎症-病理性蛋白相互作用
病理性蛋白聚集（如Aβ、Tau、α-syn）可通过激活炎症相关信号通路（如NLRP3炎性体）触发神经炎症。研究表明，外泌体可能是病理性蛋白聚集与神经炎症相互作用的“中介”。例如，Mn2+可加速α-syn的细胞间外泌体递送，表达人α-syn的多巴胺能神经元在Mn2+暴露后，错误折叠的α-syn通过外泌体分泌到细胞外，这些外泌体被小胶质细胞内化，从而加剧神经炎症反应。小胶质细胞来源的外泌体也在α-syn的传播中发挥积极作用，炎症因子（如TNF-α, IL-1β, IL-6）可促进这一过程。研究还发现，外泌体可携带CryABR120G蛋白从外周进入大脑并引发朊病毒样传播行为，导致脑中CryAB蛋白异常积累并激活神经胶质细胞中的NLRP3或NLRP3-ASC炎性体。
外泌体作为治疗载体
凭借其天然的BBB穿透性、低免疫原性和高生物相容性，外泌体已成为NDDs有前景的治疗载体。在药物递送方面，外泌体可被工程化以封装各种治疗剂（如小分子药物、肽、蛋白质），例如负载姜黄素的外泌体可靶向小胶质细胞，减少AD模型中的Aβ聚集和神经炎症。在基因治疗中，外泌体可作为核酸疗法（如miRNA、siRNA、lncRNA）的安全载体，例如过表达miR-124的MSC来源外泌体可通过靶向TLR4信号抑制小胶质细胞M1极化；递送靶向α-syn的siRNA的外泌体可成功减少PD小鼠病理性α-syn聚集。外泌体疗法的临床转化正在稳步推进，但仍面临大规模标准化生产、靶向修饰效率及长期安全性评估等挑战。
结论与展望
外泌体在NDDs发病机制中扮演着关键角色，通过介导病理性蛋白的细胞间传播和动态调节神经炎症级联反应，将NDDs的两大病理轴心紧密联系起来。尽管研究取得了显著进展，但仍需解决外泌体异质性、 cargo分选特异性分子机制、临床转化验证以及外周炎症与CNS病理间外泌体介导的交互对话机制等关键科学问题和技术瓶颈。未来的研究需要整合多组学技术和大型前瞻性队列，以推动外泌体在NDDs诊断和治疗中的应用。
