《Frontiers in Immunology》：SLC40A1-mediated positive feedback loop with M1 macrophages suppresses epithelial ovarian cancer progression
编辑推荐：
本研究揭示了铁转运蛋白（SLC40A1）通过CXCL11-CXCR3轴激活JAK2-STAT1信号通路，诱导巨噬细胞向抗肿瘤的M1表型极化。M1巨噬细胞分泌的肿瘤坏死因子-α（TNF-α）进一步上调肿瘤细胞SLC40A1表达，形成正反馈环路，重塑肿瘤免疫微环境（TIME），显著增强免疫检查点抑制剂（如抗PD-1）疗效。该发现为上皮性卵巢癌（EOC）的预后评估和免疫治疗联合策略提供了新靶点。
SLC40A1在上皮性卵巢癌中的表达与预后价值
生物信息学分析和临床样本验证表明，SLC40A1在正常卵巢组织中的表达显著高于上皮性卵巢癌（EOC）组织，其高表达与患者更好的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）显著相关。受体操作特征（ROC）曲线分析确认SLC40A1作为EOC独立的预后生物标志物具有良好诊断性能。
SLC40A1对肿瘤细胞恶性表型的有限影响
体外实验发现，过表达SLC40A1对EOC细胞系（A2780、HEY）的增殖（EdU实验）、凋亡（流式细胞术）以及迁移侵袭能力（Transwell实验）均无显著影响。在免疫缺陷鼠（Balb/c-Nude）体内建立的ID8细胞原位移植瘤模型也显示，SLC40A1过表达对肿瘤生长大小、重量及增殖标志物Ki67表达均无显著作用。
SLC40A1重塑EOC免疫微环境并促进巨噬细胞浸润
在免疫健全的C57BL/6小鼠模型中，SLC40A1过表达则显著抑制了原位肿瘤的生长。生物信息学分析（ESTIMATE、TIMER、ssGSEA）提示SLC40A1高表达与肿瘤免疫评分、巨噬细胞浸润水平呈正相关，且在巨噬细胞高浸润患者中，SLC40A1高表达预示更好预后。流式细胞术和免疫荧光染色证实，SLC40A1过表达组肿瘤中CD45+CD11b+F4/80+巨噬细胞比例及F4/80表达均显著升高。
SLC40A1通过CXCL11-CXCR3轴驱动M1型巨噬细胞极化
Transwell共培养实验表明，SLC40A1过表达的EOC细胞条件培养基可诱导巨噬细胞M1型极化，表现为M1标志物（iNOS、IFN-γ、IL-1β、CD86）表达上调，而M2标志物（CD163、IL-10、TGFβ）无显著变化。机制上，SLC40A1上调EOC细胞分泌趋化因子CXCL11。使用CXCR3特异性拮抗剂AMG487可逆转CXCL11诱导的M1极化效应，证实CXCL11-CXCR3轴的关键介导作用。
SLC40A1–CXCL11信号激活JAK2–STAT1通路并形成正反馈环路
Western blot结果显示，SLC40A1过表达细胞条件培养基或重组CXCL11处理均可激活巨噬细胞内JAK2-STAT1信号通路（p-JAK2、p-STAT1增加），STAT1抑制剂Fludarabine则抑制此效应。M1巨噬细胞分泌的TNF-α能进一步上调EOC细胞中SLC40A1的表达，从而形成"SLC40A1↑ → CXCL11↑ → M1极化（JAK2-STAT1）→ TNF-α↑ → SLC40A1↑"的正反馈环路，持续增强抗肿瘤免疫。
SLC40A1表达与免疫微环境特征及免疫治疗应答相关
对TCGA-OV等数据库分析发现，SLC40A1高表达与免疫治疗完全缓解（CR）、疾病稳定（SD）及应答者相关，且在免疫表型评分（IPS）高的组别中表达更高。体内实验证实，SLC40A1过表达与抗PD-1抗体联合治疗相比单药能更显著抑制肿瘤生长，肿瘤组织内增殖标志物Ki67降低，而M1标志物CD86、细胞毒性T细胞（CD8+）浸润及颗粒酶B（GZMB）表达增加。接受抗PD-1治疗的患者中，肿瘤内SLC40A1高表达者生存期更长。
