《Frontiers in Immunology》：Integrative causal inference and predictive modeling reveal the iron-related gene SLC17A4 as a key biomarker in chronic rhinosinusitis
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本文通过整合孟德尔随机化（MR）、转录组学验证、分子对接及机器学习建模，首次揭示转铁蛋白饱和度（TSAT）是慢性鼻窦炎（CRS）的因果保护因子，并发现铁相关基因SLC17A4在CRS患者鼻黏膜中显著下调，与疾病严重程度（Lund-Mackay评分、SNOT-22评分）呈负相关。研究构建的预测模型（AUC=0.828–0.849）凸显了铁代谢标志物与SLC17A4的临床转化潜力，为CRS的病理机制与精准诊疗提供了新视角。
研究背景与目的
慢性鼻窦炎（CRS）是一种全球患病率约11–12%的异质性疾病，其病理机制涉及炎症、上皮屏障功能障碍及免疫调节异常。近年来，铁代谢稳态在慢性炎症性疾病中的作用逐渐受到关注，但其与CRS的因果关联及分子机制尚不明确。本研究旨在通过整合多组学数据与临床验证，系统探讨铁代谢生物标志物对CRS的因果影响，并识别关键调控基因与潜在治疗靶点。
研究方法与框架
研究采用多阶段整合分析策略：首先基于大规模全基因组关联研究（GWAS）汇总数据（包括4项铁代谢性状与3种鼻腔炎症性疾病），进行两样本孟德尔随机化（MR）分析，以推断铁代谢标志物（血清铁、转铁蛋白饱和度TSAT、总铁结合力TIBC、铁蛋白）与CRS的因果关联。随后，通过基因注释、富集分析（GO、KEGG）和蛋白质互作（PPI）网络构建，筛选候选基因。利用公共转录组数据集（GSE69093）和临床鼻黏膜组织样本（183例CRS患者、205例健康对照）的qRT-PCR实验验证基因表达。进一步通过分子对接预测候选基因与药物的相互作用，并构建机器学习模型（随机森林、XGBoost等）评估铁代谢标志物与基因表达对CRS的预测效能。
主要发现
- 1.
TSAT对CRS具有因果保护作用
MR分析显示，TSAT与CRS风险呈显著负相关（OR=0.9988，P=0.014），且该关联通过多重敏感性检验（MR-Egger截距P=0.3804，Cochran’s Q P=0.2552），未发现水平多效性或异质性干扰。反向MR分析未观察到CRS对铁代谢性状的因果效应，支持因果方向的单一性。
- 2.
SLC17A4作为关键铁相关基因在CRS中显著下调
通过MR相关SNP映射获得31个候选基因，其中SLC17A4在PPI网络中处于核心模块。富集分析提示这些基因显著参与铁离子结合、跨膜转运及急性炎症反应等通路。转录组数据与qRT-PCR均证实SLC17A4在CRS患者鼻黏膜中表达显著降低（P<0.001），其同源基因SLC17A1亦呈现下调趋势。
- 3.
铁代谢标志物与疾病严重程度负相关
临床相关性分析显示，TSAT水平与SLC17A4表达均与CRS的影像学评分（Lund-Mackay评分，ρ=?0.77）和症状评分（SNOT-22评分，ρ=?0.71）呈强负相关，而铁蛋白、hepcidin等标志物关联较弱。
- 4.
分子对接提示Troglitazone为SLC17A4潜在配体
分子对接模拟发现Troglitazone与SLC17A4具有高结合亲和力（?10.0 kcal/mol），关键相互作用残基包括CYS342、PHE308等，提示其可能通过调控SLC17A4功能影响CRS病理过程。
- 5.
机器学习模型凸显铁代谢标志物的临床预测价值
基于Boruta算法筛选的特征（SLC17A4表达、TSAT、血清铁等）构建的预测模型中，随机森林（RF）表现最优（AUC=0.849），且校准曲线与决策曲线分析（DCA）显示模型具有良好的临床适用性与净收益。
研究意义与展望
本研究首次通过因果推断与多组学整合，揭示铁代谢稳态（尤其是TSAT）与CRS的病理关联，并明确SLC17A4作为介导该关联的关键分子。其表达下调可能通过破坏上皮铁稳态与免疫调节功能，加剧CRS炎症进展。Troglitazone与SLC17A4的高亲和力结合为靶向治疗提供新思路。未来需通过功能实验（如基因敲低/过表达）进一步验证SLC17A4在铁代谢-炎症轴中的具体机制，并推进相关预测模型的跨中心验证与临床转化。
