肾功能介导中性粒细胞百分比与白蛋白比值对癌症幸存者生存期影响的大型横断面研究

《Frontiers in Oncology》：Renal function mediates the association between neutrophil percentage-to-albumin ratio and survival in cancer survivors: a large cross-sectional study

本研究基于NHANES大数据首次揭示中性粒细胞百分比与白蛋白比值（NPAR）是癌症幸存者全因死亡率和癌症特异性死亡率的独立预测因子，创新性发现肾功能（eGFR）在NPAR与死亡率关联中起关键中介作用（中介比例达23.08%），为炎症-营养-肾脏通路干预提供新靶点。

　　

背景

癌症幸存者面临复发、合并症及预后工具不足等多重死亡风险。中性粒细胞百分比与白蛋白比值（NPAR）作为整合炎症与营养状态的新型指标，虽在多种癌症中显示预后价值，但在幸存者人群中的有效性尚未验证。本研究旨在评估NPAR对癌症幸存者死亡率的预测效能，并探索肾功能的中介作用。

材料与方法

研究采用2003-2018年美国国家健康与营养调查（NHANES）数据，纳入3,134名癌症幸存者。通过Cox比例风险模型分析NPAR与全因死亡率、癌症特异性死亡率及非癌症死亡率的关联；采用受试者工作特征（ROC）曲线评估NPAR预测性能；使用限制性立方样条（RCS）分析非线性关联，并通过因果中介分析量化肾功能的作用。外部验证队列纳入中国某三甲医院2016-2018年收治的985例癌症患者。

结果

基线特征显示，NPAR最高四分位组（Q4）患者年龄更大（65.97±13.40岁）、BMI更高（30.24±7.34 kg/m²），且合并高血压（67.74%）、糖尿病（30.51%）、心血管疾病（25.09%）及慢性肾病（26.02%）比例显著升高。中位随访7.24年间，共记录918例死亡。

NPAR每增加1单位，全因死亡率风险增加10%（HR=1.10），非癌症死亡率风险增加12%（HR=1.12），癌症特异性死亡率风险增加6%（HR=1.06）。Q4组较Q1组全因死亡风险增加89%（HR=1.89），非癌症死亡风险增加104%（HR=2.04），癌症死亡风险增加67%（HR=1.67）。Kaplan-Meier曲线显示随NPAR升高，生存率显著下降（P<0.001）。

RCS分析揭示NPAR与死亡率存在非线性关系：当NPAR>12.84时，每单位增加致全因死亡风险激增16%（HR=1.16）。ROC曲线显示NPAR预测全因死亡率的曲线下面积（AUC）为0.608，优于全身免疫炎症指数（SII）的0.581。

中介分析首次明确肾功能的关键通路作用：估算肾小球滤过率（eGFR）介导了23.08%的NPAR-全因死亡风险、33.86%的癌症死亡风险及21.97%的非癌症死亡风险。外部验证队列进一步证实NPAR与死亡率的正向关联。

讨论

NPAR通过整合中性粒细胞驱动的炎症激活与白蛋白代表的营养状态，形成多维预后评估体系。中性粒细胞在肿瘤微环境中具双重角色：N1表型通过活性氧（ROS）途径抑制肿瘤，N2表型则通过弹性蛋白酶（NE）促进进展。低白蛋白水平可能通过增加游离白细胞介素-6（IL-6）可用性，诱导N2极化并形成恶性循环。

肾功能损害通过多重机制放大NPAR的死亡风险：eGFR下降导致炎症因子清除障碍，加剧中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）形成；低白蛋白血症抑制血管内皮生长因子（VEGF）信号与mTORC1介导的自噬修复；S100A8/A9蛋白与白蛋白的双向调控及Klotho/FGF23轴失衡共同构成"炎症-营养-肾脏"恶性循环。

结论

NPAR是癌症幸存者死亡的稳健预后生物标志物，其作用部分由肾功能介导。研究结果支持NPAR用于临床风险分层，并提示针对炎症-营养-肾脏通路的干预策略可能改善生存结局。