《Frontiers in Immunology》：Altered acetate metabolism and signaling in IgA nephropathy: an integrated gut microbiome and glomerular spatial transcriptome analysis
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本综述通过整合肠道微生物组与肾小球空间转录组分析，揭示了IgA肾病（IgAN）中乙酸代谢异常的新型肠-肾轴机制。研究发现IgAN患者肠道菌群的乙酸生成/消耗通路（如产甲烷途径）显著富集，血清乙酸水平升高，而肾小球中短链脂肪酸转运体（SCFA transporters）和G蛋白偶联受体（GPCRs）表达下调，提示菌群代谢产物与肾小球信号传导失衡在疾病发生中的关键作用。
1 引言
肾脏疾病是全球日益严峻的健康问题，其发病机制除传统危险因素外，肠道菌群失调的作用日益受到关注。作为最常见的原发性肾小球肾炎，IgA肾病（IgAN）的免疫病理机制与肠道微生物组存在密切关联。其核心发病机制涉及半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1）的过度产生及免疫复合物沉积，而黏膜免疫系统与菌群的相互作用被认为是驱动Gd-IgA1生成的关键。全基因组关联研究进一步提示IgAN易感基因与微生物感知应答通路相关，这为扁桃体切除及肠道靶向药物（如布地奈德）的应用提供了理论依据。然而，根据"多重打击"学说，IgAN的发生还需系膜细胞活化、B细胞应答等多环节参与，揭示肠道菌群、免疫系统与靶器官肾脏之间的复杂网络对开发新疗法至关重要。
多组学技术的进步为解析IgAN的复杂机制提供了新视角。尽管已有研究报道IgAN患者肠道或扁桃体菌群组成改变，但不同研究间菌属差异显著且功能意义不明。空间转录组学技术（如GeoMx Digital Spatial Profiler）能够对肾小球等精密结构进行区域特异性基因表达分析，我们前期工作曾通过该技术发现IgAN肾小球中存在先于形态学改变的促炎信号。本研究通过整合16S rRNA肠道菌群分析与纳米串行GeoMx肾小球空间转录组学，系统比较IgAN患者与健康对照及其他肾小球疾病（糖尿病肾病DN、微小病变病MCD、膜性肾病MN）患者的分子特征，重点关注短链脂肪酸（SCFA）代谢通路及其肾脏感知机制在IgAN中的特异性改变。
2 材料与方法
本研究经首尔大学医院伦理委员会批准，所有参与者均签署知情同意书。肠道微生物分析纳入172例IgAN、51例健康对照及113例疾病对照（DN 15例、MCD 35例、MN 63例），要求估算肾小球滤过率（eGFR）≥60 mL/min/1.73 m2且1月内无抗生素/免疫抑制剂使用史。空间转录组学分析纳入8例IgAN、10例健康对照（活体肾移植零时活检）及35例疾病对照，eGFR要求≥30 mL/min/1.73 m2。
肠道菌群分析采用Illumina MiSeq平台对粪便DNA的16S rRNA V3-V4区进行测序，通过QIIME2和DADA2流程处理序列，使用SILVA 138数据库进行菌属注释。菌群功能预测通过PICRUSt2计算MetaCyc通路丰度，差异分析采用ALDEx2算法。肾小球空间转录组学使用GeoMx全转录组图谱检测18,677个基因，在三个肾小球区域获取数据。差异表达基因（DEGs）分析通过DESeq2进行，显著基因（错误发现率FDR<0.10）进一步进行基因本体论（GO）功能富集分析。血清和粪便乙酸浓度通过液相色谱-质谱联用（LC-MS）定量。
3 结果
3.1 肠道菌群功能特征
虽然各组间α多样性无差异，但β多样性分析显示IgAN菌群结构与健康对照（p=0.001）、MCD（p=0.034）和MN（p=0.013）显著不同，而与DN无差异（p=0.34）。菌属差异分析发现8个菌属（包括拟杆菌属Bacteroides和布劳特氏菌属Blautia）在IgAN与健康对照间存在差异，但无任一菌属在所有比较中均呈现一致差异。功能分析显示，乙酸甲烷生成途径（METH-ACETATE-PWY）是唯一在IgAN中显著富集的通路（相对于健康对照及所有疾病对照）。
3.2 乙酸代谢异常
IgAN患者肠道中8个主要产乙酸菌属的总相对丰度最高（39.8%），显著高于健康对照（30.6%，FDR<0.001）和疾病对照组（37.3%，FDR=0.037）。尽管乙酸消耗菌（甲烷杆菌属Methanosarcina和甲烷鬃毛菌属Methanothrix）未被检测到，功能预测提示乙酸代谢活性增强。血清乙酸水平在IgAN中显著升高（p=0.03），而粪便乙酸水平与健康对照无差异。血清与粪便乙酸水平无显著相关性（R=-0.17, p=0.15）。
3.3 肾小球转录组改变
肾小球空间转录组分析鉴定出1,227个上调基因和1,078个下调基因。上调基因中胶原蛋白IIIα1链（COL3A1）表达增幅最大，功能富集显示细胞黏附、细胞外基质组织等通路激活。下调基因显著富集于18个GO术语，包括G蛋白偶联受体活性（GPCR activity）、短链脂肪酸转运体功能、β-1,3-半乳糖基转移酶活性等。乙酸感应GPCRs中，GPR41（FFAR3）在IgAN中未检测到表达，GPR43（FFAR2）和Olfr78（OR51E2）表达显著低于MCD和MN。SCFA转运体基因（如SLC5A8/SMCT、SLC22A9/OAT4等）多数表达下调。
4 讨论
本研究首次通过多组学整合分析揭示IgAN中肠道菌群-肾小球轴的新型调控机制。IgAN患者呈现肠道乙酸代谢双相激活：产乙酸菌群富集的同时，乙酸消耗通路活性增强，导致血清乙酸水平升高而粪便乙酸无变化。与此并行，肾小球中SCFA转运体及GPCRs（GPR43、Olfr78等）表达下调，提示系统性代谢物可利用性与肾脏感知能力失衡。
乙酸作为主要短链脂肪酸，兼具能量底物与信号分子功能，可通过抑制NF-κB通路、调节氧化应激发挥肾脏保护作用。动物研究显示乙酸可减轻肾缺血再灌注损伤和单侧输尿管梗阻模型纤维化，并能改善IgAN模型表型。本研究发现IgAN中乙酸代谢增强可能通过调节肠道免疫细胞（如树突状细胞、滤泡辅助性T细胞）影响IgA生成：乙酸可诱导肠道IgA产生、调节微生物反应性，并通过TLR信号通路影响滤泡生发中心应答。最近研究表明IgAN患者菌群移植可通过TLR4激活诱导疾病表型，而乙酸对CCL20/CCR6轴的调节可能与此相关。
肾小球转录组下调的GPCRs中，Olfr78定位于球旁装置，通过乙酸信号调节肾素分泌，可能影响肾小球内压；GPR43激活可抑制NF-κB通路，其下调可能加剧炎症反应。β-1,3-半乳糖基转移酶活性下降与IgA1的O-半乳糖化缺陷直接相关，为IgAN核心病理机制提供新线索。血清乙酸升高可能是对炎症的全身性反应，也可能是肾脏信号缺陷的代偿表现。
本研究存在一定局限性：16S rRNA数据分辨率有限，未能直接检测古菌；空间转录组数据量较低影响低表达基因检测；样本均来自韩国人群，结论外推需谨慎。未来需通过宏基因组测序、功能实验验证乙酸代谢通路，并探索饮食等混杂因素的影响。
结论：IgAN存在独特的肠道菌群-肾小球轴失调特征，表现为乙酸代谢异常与肾脏信号感知障碍。这一发现为理解菌群-肾脏互作提供了新视角，并为靶向乙酸代谢的干预策略奠定基础。
