克雅氏病中的抗体：患者特征、诊断方法及临床意义的系统综述

《Journal of Neuroimmunology》：Antibodies in Creutzfeldt-Jakob disease: A systematic review of patient characteristics, diagnostics, and clinical implications

自动抗体在克雅二氏病中的临床特征及诊断意义研究，系统性回顾65例确诊克雅二氏病伴自动抗体的患者，发现NMDAR、LGI1、CASPR2等抗体与年龄分布相关，86%为散发型克雅二氏病，RT-QuIC等生物标志物确诊率达91.7%。抗体检出率87.2%于血清，免疫治疗无效提示多数为神经退行性副现象，少数显示潜在治疗靶点。

　　

Raluca Bilavu | Marius Benta | Amalia Cornea | Lucian Vasiluta | Elena Cecilia Rosca

罗马尼亚蒂米什瓦拉维克托·巴贝斯医科大学与药学院医学-药学博士研究生院

摘要

背景

克雅氏病（CJD）是一种罕见的、进行性快速的朊病毒神经退行性疾病，会导致致命的痴呆。最近的研究发现，在确诊的CJD患者中存在多种自身抗体，这引发了对其意义的好奇。我们对已发表的CJD病例进行了初步回顾，这些病例同时伴有自身抗体，包括抗神经元抗体（如NMDAR、LGI1、CASPR2、VGKC、GAD65、GlyR）、抗甲状腺过氧化物酶抗体、抗核抗体以及与感染相关的抗体，以分析患者的人口统计学特征、临床和诊断特点以及预后，并探讨这种关联的病理生理学意义。

方法

我们根据已发布的协议，检索了截至2024年6月的PubMed和Scopus数据库。纳入了血清/脑脊液检测中发现自身抗体的确诊或疑似CJD病例。分析了患者的人口统计信息、临床表现、诊断结果和治疗效果。

结果

我们发现了65例同时伴有自身抗体的CJD患者，并报告了一例58岁的女性患者，她患有遗传性CJD，并伴有抗TPO抗体和弱阳性的CASPR2抗体。患者的中位年龄为61岁（范围28–82岁），其中NMDAR抗体阳性的患者年龄较大，而LGI1/CASPR2抗体阳性的患者年龄较小。大多数患者被诊断为散发性CJD（86%），并通过CJD生物标志物得到确认（RT-QuIC 100%，14-3-3 92.6%，Tau 91.7%）。自身抗体主要存在于血清中（87.2% vs 脑脊液中的29.8%）。所有患者都出现了进行性快速的痴呆症状，步态障碍（71.9%）和运动障碍（59.4%）较为常见。大多数患者在接受免疫治疗后没有改善，表明抗体可能是继发现象；然而，也有少数患者出现短暂或部分改善，提示抗体可能具有调节作用或双重病理机制。

结论

在CJD患者中，自身抗体的出现越来越受到关注，它们可能是神经退行性病变的次要效应。这些抗体使诊断变得复杂，并且很少提示疾病可治疗的部分。需要进一步研究以明确它们的复杂作用。

引言

克雅氏病（CJD）是一种罕见的、必然致命的神经退行性疾病，其特征是认知功能迅速下降和神经功能障碍。该疾病是由于异常折叠的朊病毒蛋白（PrPSc）在大脑中积累所致，从而导致不可逆的神经元损伤（Roos, 2024）。临床上，CJD表现为多种症状，包括进行性痴呆和肌阵挛。其他常见症状包括行为异常、感觉障碍、高级皮质功能障碍以及小脑、锥体束、锥体外系和下运动神经元的功能障碍（Geschwind, 2015）。CJD大致分为散发性（sCJD）、变异型（vCJD）、家族性（fCJD）和医源性（iCJD）三种类型，其中散发性CJD最为常见，通常由正常脑蛋白的自发错误折叠引起（Abrahantes et al., 2007）。 同时，自身抗体作为理解和管理各种神经系统疾病的关键生物标志物也越来越受到重视（Prüss, 2021）。这些自身抗体在自身免疫性脑炎的发病机制中起核心作用，它们通过靶向特定神经元蛋白引发炎症。目前已确定的靶蛋白包括突触蛋白、离子通道和细胞内受体（Uy et al., 2021; Varley et al., 2023）。识别和分析这些自身抗体的能力彻底改变了自身免疫性神经疾病的诊断和治疗方式，使其区别于主要由遗传或环境因素驱动的疾病（Prüss, 2021）。 CJD与自身免疫性脑炎之间存在显著的临床重叠，这给诊断带来了挑战。两种疾病都可能表现为进行性认知衰退、行为改变、运动障碍和精神症状（Roos, 2024; Graus et al., 2016）。这种诊断上的相似性是一个重要问题，因为有报告指出一些自身抗体阳性的患者最初被误诊为CJD，反之亦然，即一些CJD患者表现出提示自身免疫病因的非典型症状（Uy et al., 2021）。这种误诊可能导致对这种无法治愈的朊病毒疾病使用不适当甚至有害的免疫抑制治疗，从而延误准确诊断和适当的姑息性护理。然而，携带自身抗体的CJD患者的临床特征和预后尚未得到系统描述。因此，有必要全面研究CJD中自身抗体的流行情况、诊断价值及其病理生理学意义。本系统评价旨在分析CJD患者中检测到的自身抗体的现有数据，描述这些患者的人口统计学、临床、诊断和预后特征，并将这些发现与关于CJD和自身免疫性脑炎的现有文献进行对比，以更清晰地理解自身免疫与朊病毒疾病之间的复杂关系。我们的目标是帮助临床医生更好地理解这些抗体发现对评估进行性痴呆的意义。

方法

我们遵循了已发布的协议（https://doi.org/10.17605/OSF.IO/VX65Q）。本研究无需伦理委员会的批准。

病例报告

一名58岁的女性因一个月的头晕症状入院，随后出现共济失调并逐渐恶化。她的病史包括高血压、慢性缺血性心脏病、血脂异常以及去年的抑郁情绪。患者否认使用过酒精或非法药物。 入院时，神经系统检查显示严重的步态和肢体共济失调，右上肢有轻微的内旋趋势，右下肢腱反射亢进。

文献回顾

支持信息S1中提供了一个PRISMA流程图。共确定了35篇文章，报道了65例确诊或疑似CJD且至少有一种自身抗体的病例（补充材料S1）。此外，我们还将自己的患者纳入了这项病例研究。抗体类型分布如下：NMDAR抗体（19例）（Euskirchen et al., 2014; Fujita et al., 2012a; Fujita et al., 2012b; Mackay et al., 2012; Rossi et al., 2015）、VGKC复合体抗体（12例）（Rossi et al., 2015; Angus-Leppan et al., 2013; ……）

讨论

本初步回顾综合了CJD患者中自身抗体存在的证据，强调了这一现象的时间相关性。CJD患者中存在多种自身抗体，需要对其进行详细研究。对于每种抗体类型，我们将我们的CJD患者队列的结果与典型自身免疫性脑炎的相关结果进行比较，以证明我们的“继发现象”解释（表6）（Uy et al., 2021; Gaete et al., 2024; Mu?oz-Lopetegi et al…）

结论

CJD患者中存在自身抗体是一个公认的现象，由于与自身免疫性脑炎的临床重叠，这增加了诊断的复杂性。本系统评价表明，在CJD患者中可以检测到多种类型的自身抗体。然而，总体证据显示，抗体滴度较低，脑脊液中的抗体检测结果不一致，脑脊液的非炎症特征，以及始终阳性的朊病毒特异性生物标志物（RT-QuIC、14-3-3、Tau）……

CRediT作者贡献声明

Raluca Bilavu：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、可视化、验证、软件使用、方法学设计、调查、数据分析、概念化。 Marius Benta：撰写——审稿与编辑、可视化、验证、软件使用、资源协调、方法学设计、数据分析。 Amalia Cornea：撰写——审稿与编辑、可视化、验证、方法学设计、调查、数据分析。 Lucian Vasiluta：撰写——审稿与编辑、可视化、验证。

出版同意

已获得患者护理者的书面知情同意，允许发表此病例报告。

伦理批准和参与同意

不适用。

资助

作者们未获得这项研究的特定资助。

利益冲突声明

RB、MB、AC、LV和ECR声明没有利益冲突。

致谢

我们感谢Gregory S. Day博士对这项研究的宝贵贡献。Day博士提供了Lazar等人（2022）研究中提到的九例携带自身抗体的CJD患者的额外匿名数据。