《Annals of Hematology》：Long-Term endocrine outcomes with special emphasis on the gonadal impact of acute lymphoblastic leukemia treatment in females
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本研究针对急性淋巴细胞白血病(ALL)女性幸存者长期内分泌并发症及生育力保护难题，团队通过队列研究系统评估化疗与放疗对青春期前后患者的性腺功能影响。结果揭示39.2%患者出现内分泌异常，41.6%存在卵巢储备功能下降(AMH<1.1 ng/mL)，但首次发现治疗结束时间与AMH水平呈显著正相关(r=0.612, p<0.001)，为个体化生育力评估提供新依据。
当越来越多的儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)患者通过现代化疗方案获得长期生存时，治疗带来的远期并发症逐渐成为临床关注焦点。特别是对于女性患者，化疗药物和放疗对内分泌系统及生殖功能的影响可能持续数年甚至数十年。尽管治疗方案不断优化，但患者仍需长期监测内分泌功能，因为治疗相关并发症的风险随着时间推移而增加。
在这项发表于《Annals of Hematology》的研究中，土耳其研究团队聚焦于女性ALL幸存者的长期内分泌结局，特别关注性腺功能的影响。研究团队追踪了2000年至2020年间确诊的ALL女性患者，旨在揭示化疗和放疗对生长发育、代谢功能及卵巢储备的长期影响。
为了系统评估这些问题，研究人员设计了一项回顾性队列研究，纳入治疗结束至少2年的女性ALL幸存者。研究采用了多维度评估方法，包括人体测量学指标、青春期发育状态评估，以及通过血液检测分析代谢参数和激素水平。特别值得注意的是，团队将抗缪勒管激素(AMH)作为评估卵巢储备功能的关键生物标志物，这比传统的月经周期评估或促性腺激素水平更能敏感反映卵巢功能状态。
研究的主要技术方法包括：基于BFM协议的危险度分层治疗策略、内分泌功能评估体系（含HOMA-IR胰岛素抵抗指数和血脂谱分析）、生殖功能评估（通过FSH、LH、雌二醇和AMH水平检测）以及统计分析方法（采用线性回归模型分析AMH影响因素）。研究对象为51名完成治疗的女性ALL幸存者，平均年龄14.7岁，距治疗结束平均时间9.4年。
内分泌代谢异常分布
研究发现39.2%的参与者存在至少一种内分泌异常，其中脂代谢异常(17.6%)、胰岛素抵抗(15.6%)和肥胖(7.8%)最为常见。所有接受造血干细胞移植(HSCT)的患者均出现内分泌异常，且均伴有脂代谢异常。研究还发现一例标准风险组患者出现性早熟。
卵巢功能与影响因素
在48名进入青春期的患者中，41.6%存在AMH水平降低(<1.1 ng/mL)。风险分层分析显示，标准风险组、中危组和高危组的AMH降低比例分别为33.3%、37.5%和50%（不含移植患者）。特别值得注意的是，所有三名接受造血干细胞移植的患者AMH水平均低于检测限(<0.01 ng/mL)，其中两人已发展为高促性腺激素性性腺功能减退。
AMH与时间因素的相关性
多元线性回归分析揭示，治疗结束后的时间与AMH水平呈显著正相关(B=0.191, p<0.001)，而诊断年龄、风险分组和颅脑放疗均无显著影响。Spearman相关分析进一步证实这种强相关性(r=0.612, p<0.001)。按时间分层分析显示，治疗结束后5年内几乎所有患者AMH水平均较低，而超过15年后无一例出现AMH降低。
讨论与意义
本研究系统描绘了女性ALL幸存者的内分泌代谢异常谱系，发现代谢并发症最为常见，但发生率与健康人群相当，提示治疗相关的肥胖趋势可能不会长期持续恶化。关于性腺功能，研究首次在队列研究中证明AMH水平随治疗结束后时间延长而恢复的趋势，为卵巢功能自然恢复提供了乐观证据。这一发现对临床实践具有重要指导意义：对于非移植患者，即使初期卵巢储备功能受损，随时间推移仍有可能恢复；而接受造血干细胞移植的患者则面临永久性卵巢功能衰竭的高风险。
研究还提示，低剂量颅脑放疗(12-18 Gy)对下丘脑-垂体-性腺轴功能影响较小，这与既往认为超过22 Gy放疗才显著影响生育力的研究一致。尽管环磷酰胺等烷化剂被认为是性腺毒性的主要因素，但本研究未发现风险分组与AMH水平的显著关联，提示即使相对低剂量的多药联合化疗仍可能影响卵巢储备。
该研究的局限性包括横断面设计无法确证因果关系，移植患者样本量较小影响结论外推。未来需要更大样本的纵向研究结合盆腔超声卵泡计数，进一步阐明卵巢功能损伤与恢复的动态过程。
结论
本研究证实女性ALL幸存者常出现肥胖及相关代谢并发症，但更重要的发现是卵巢储备功能可能随时间推移而改善（移植患者除外）。这一结论为临床医生制定个体化生育力保护策略提供了新依据，有助于识别需要积极干预的高风险人群和可期待自然恢复的潜在人群。研究强调了对ALL幸存者进行长期内分泌随访的重要性，特别是对卵巢功能的动态监测，从而为改善患者生活质量及生育结局提供科学支持。
