《Annals of Hematology》：Luspatercept for the treatment of transfusion-dependent non-severe aplastic anemia
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本刊推荐：针对约50%输血依赖型非重型再障（TD-NSAA）患者对传统免疫疗法无效的临床困境，本研究首次探索性应用TGF-β超家族配体陷阱药物Luspatercept（1.5 mg/kg，q3w）进行干预。结果显示2/3患者实现输血独立且血红蛋白峰值提升41.8%-269%，网状红细胞计数显著增高提示药物可通过调节SMAD2/3和ROS信号通路促进晚期红细胞分化。该研究为TD-NSAA的靶向治疗提供了新思路，相关前瞻性多中心试验已启动（ChiCTR2500100409）。
在血液病领域，再生障碍性贫血（AA）始终是临床医生面临的重大挑战。这种骨髓衰竭性疾病以全血细胞减少为特征，患者不仅面临贫血、乏力等症状，更时刻受到感染和出血风险的威胁。尽管抗胸腺细胞球蛋白（ATG）联合环孢素（CsA）已成为输血依赖型非重型再障（TD-NSAA）的标准一线治疗方案，但令人遗憾的是，近半数患者对此类传统免疫抑制治疗反应不佳。特别是ATG无应答者，其预后往往因继发感染而急剧恶化，这一严峻现状迫切呼唤新的治疗策略问世。
在这一背景下，由浙江中医药大学附属第一医院血液科吴棣炯教授和杨夏晚教授团队开展的研究，将目光投向了近年来在骨髓增生异常综合征（MDS）和β-地中海贫血等领域崭露头角的新药Luspatercept。作为一种重组转化生长因子β（TGF-β）超家族配体陷阱，该药物能通过调控SMAD2/3和活性氧（ROS）信号通路，解除对晚期红细胞分化的抑制。那么，这一机制是否也能为TD-NSAA患者带来曙光？研究团队通过对三例难治性TD-NSAA患者的临床观察，给出了初步答案。
研究方法概述
本研究为病例系列报告，纳入3例对传统治疗（包括雄激素、促造血刺激素等）无效的TD-NSAA患者。所有病例均经骨髓活检及二代测序（NGS）确诊并排除MDS。治疗方案为皮下注射Luspatercept（1.5 mg/kg，每3周一次），主要观察指标为血红蛋白（Hb）水平、输血频率及网状红细胞计数变化，同时监测血小板计数和药物安全性。
研究结果
病例1：剂量依赖性效应
63岁男性患者拥有长达30年的TD-NSAA病史，既往对司坦唑醇、环孢素等药物反应有限。基线Hb仅5.5 g/dL，血小板31×109/L。接受Luspatercept治疗1.37个月后，网状红细胞从42.75×109/L升至64.08×109/L，实现输血独立。第四个月时Hb达到峰值7.8 g/dL（较基线上升41.82%），视为最佳反应点（ORP）。值得注意的是，当因经济原因将给药间隔延长至4周时，Hb出现持续下降，恢复3周方案后改善有限，提示疗效存在剂量依赖性。
病例2：显著造血恢复
67岁男性患者基线Hb低至3.5 g/dL，曾对达那唑、氨肽素等药物无效。Luspatercept治疗24天后Hb升至6 g/dL，第3个月时网状红细胞激增26倍至145.70×109/L。治疗4.27个月后完全脱离输血，Hb峰值达12.9 g/dL，血小板也升至79×109/L。在Hb稳定≥12.0 g/dL三个月后逐渐停药，随访十个月仍维持良好造血功能。该病例同时显示药物对多重基因突变（TLR2、KRAS、SPEN等）患者仍可奏效。
病例3：遗传背景影响疗效
67岁女性患者携带SBDS基因杂合突变（已知获得性AA风险因素），经14个月司坦唑醇/促红素/环孢素联合治疗无效。虽经6剂Luspatercept治疗，Hb峰值仅4.7 g/dL，网状红细胞先升后降。后续换用血小板生成素受体激动剂罗米司亭（10 μg/kg/周）后，Hb提升1.4 g/dL，血小板翻倍，提示特定遗传背景可能影响Luspatercept疗效。
结论与意义
本研究表明Luspatercept在难治性TD-NSAA治疗中展现双重价值：一方面，2例患者获得快速造血恢复并实现输血独立，证实药物可通过调节TGF-β超家族信号促进红细胞分化；另一方面，网状红细胞计数变化可作为早期疗效生物标志物，而血小板计数提升提示药物可能通过ROS机制影响多重造血谱系。特别值得注意的是，遗传背景（如SBDS突变）可能介导治疗反应差异，这为未来精准筛选优势人群提供重要线索。尽管存在样本量小、缺乏治疗后骨髓评估等局限，但作为首篇探讨Luspatercept用于TD-NSAA的临床报告，该研究为这一难治性疾病开辟了新的治疗路径，其前瞻性多中心试验（ChiCTR2500100409）结果值得期待。
