《HUMAN MUTATION》：Molecular Landscape and Predictive Significance of Programmed Cell Death-Related Genes in Sepsis
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本文通过整合转录组与单细胞测序数据，系统揭示了程序性细胞死亡（PCD）在脓毒症中的核心作用。研究通过差异表达分析、WGCNA模块筛选及四种机器学习算法，鉴定出S100A9、KLHL3等7个关键特征基因，构建了高精度诊断模型（AUC>0.9）。实验验证表明这些基因与中性粒细胞浸润、TGF-β信号通路异常等免疫代谢紊乱密切相关，为脓毒症的早期诊断和靶向治疗提供了新视角。
摘要
脓毒症作为感染引发的全身性炎症反应，其高病死率与程序性细胞死亡（PCD）的调控机制密切相关。本研究通过整合GEO数据库的转录组数据（GSE57065、GSE95233），结合加权基因共表达网络分析（WGCNA）与机器学习算法，系统解析脓毒症中PCD相关基因的分子网络。
分子机制探索
差异表达分析识别出3046个脓毒症相关差异表达基因（DEGs），其中1389个基因上调、1657个下调。WGCNA分析显示与脓毒症最相关的turquoise模块包含262个枢纽基因，主要富集于凋亡信号通路、溶酶体膜等功能。通过LASSO、SVM-RFE等机器学习算法进一步筛选出7个核心特征基因（S100A9、KLHL3、PCBP1、PIK3CB、MTF1、FOXO1、TMEM59）。这些基因在训练集与验证集中均表现出显著诊断价值（AUC>0.9），其中S100A9和KLHL3与中性粒细胞浸润呈强相关性。
免疫微环境解析
免疫细胞浸润分析揭示脓毒症患者中性粒细胞比例显著升高，且与特征基因表达水平密切相关。单细胞测序数据（GSE167363）验证了特征基因在B细胞、单核细胞等6类免疫细胞中的特异性分布。进一步研究发现TGF-β信号通路在脓毒症中异常激活，与FOXO1等基因的调控网络密切相关。
功能验证与临床意义
通过GSEA富集分析发现特征基因显著参与铁死亡、氮代谢等通路。qPCR实验证实S100A9、PIK3CB等基因在脓毒症患者外周血中的表达趋势与生物信息学预测一致。研究构建的预后模型在独立队列中表现出优异区分能力，为脓毒症的早期诊断提供了新型生物标志物组合。
结论
本研究通过多组学整合分析揭示了PCD相关基因在脓毒症免疫调控中的核心作用，7个特征基因构成的诊断模型具有重要转化价值。后续需扩大样本验证其临床适用性，并深入探索相关分子机制。
