《Communications Biology》：MAT2A enhances PARN transcription via SRF to accelerate glycolysis and drive malignant progression in osteosarcoma
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本研究针对骨肉瘤缺乏有效分子靶点的临床难题，揭示了MAT2A通过非经典机制促进SRF SUMO化稳定，进而激活PARN转录并驱动PI3K/AKT通路依赖的糖酵解重编程，最终加速骨肉瘤恶性进展。该发现不仅阐明了MAT2A-SRF-PARN轴的全新信号转导机制，更为骨肉瘤靶向治疗提供了潜在靶点。
骨肉瘤作为最常见的原发性恶性骨肿瘤，好发于青少年群体，尽管手术技术和化疗方案不断进步，但转移性、复发性或耐药性患者的预后仍不理想。寻找新的有效分子靶点成为骨肉瘤治疗领域的迫切需求。在这项发表于《Communications Biology》的研究中，任志楠等人深入探究了甲硫氨酸腺苷转移酶2A（MAT2A）在骨肉瘤中的非经典功能及其分子机制。
研究人员通过整合单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据发现，MAT2A在骨肉瘤组织中显著高表达，且与疾病分期和淋巴转移呈正相关。功能实验表明，敲低MAT2A能够抑制骨肉瘤细胞增殖、促进凋亡，并在小鼠模型中显著减弱肿瘤生长。机制探索揭示，MAT2A与转录因子SRF直接相互作用，通过促进SRF的SUMO化修饰增强其稳定性及核定位，进而激活下游靶基因PARN的转录。值得注意的是，催化失活突变体MAT2A(D180A)仍保留此功能，表明这一调控过程不依赖于MAT2A经典的S-腺苷甲硫氨酸（SAM）合成活性。
进一步研究发现，MAT2A通过PARN-PI3K-AKT信号轴驱动骨肉瘤细胞的有氧糖酵解代谢重编程，表现为葡萄糖摄取、乳酸生成和细胞外酸化率（ECAR）的升高。体内外实验证实，MAT2A特异性抑制剂FIDAS-5能够有效抑制SRF/PARN信号通路、降低糖酵解水平并抑制肿瘤生长。
本研究主要运用了单细胞转录组分析、免疫组织化学染色、基因敲降/过表达、蛋白质免疫共沉淀（Co-IP）、染色质免疫沉淀定量PCR（ChIP-qPCR）、双荧光素酶报告基因检测、代谢通量分析等技术手段，其中临床样本来源于71例骨肉瘤患者的组织芯片。
高MAT2A表达与骨肉瘤进展相关
单细胞测序分析显示骨肉瘤组织中MAT2A表达显著上调。组织芯片免疫组化验证表明MAT2A表达随肿瘤进展逐步增加，且与临床分期和淋巴转移正相关。
敲低MAT2A抑制增殖和肿瘤发生
体外实验证实MAT2A敲低显著降低骨肉瘤细胞增殖速率并诱导凋亡。小鼠异种移植模型显示MAT2A缺陷组肿瘤体积和重量明显减小，Ki-67阳性细胞比例下降。
MAT2A敲低抑制有氧糖酵解
KEGG富集分析提示PI3K/AKT通路参与MAT2A调控。代谢检测发现MAT2A敲低导致ATP、葡萄糖和乳酸水平降低，ECAR下降而OCR升高，表明糖酵解过程受抑制。
MAT2A通过SRF促进PARN转录
基因芯片筛选发现PARN为MAT2A下游关键靶点。机制验证表明SRF直接结合PARN启动子，MAT2A通过N端结构域（aa 2-70）与SRF互作，增强其核转位和转录活性。
MAT2A促进SRF SUMO化稳定
MAT2A敲低不影响SRF mRNA水平但加速其蛋白降解。修饰分析显示MAT2A特异性增强SRF的SUMO化而非磷酸化或乙酰化，从而维持SRF稳定性。
MAT2A通过PARN介导糖酵解调控
回补实验证明PARN过表达可逆转MAT2A敲低对PI3K/AKT通路的抑制及糖酵解相关指标（PKM2、LDHA）的下调。组成型活性AKT（myr-AKT）能挽救MAT2A缺陷导致的代谢缺陷。
体内验证MAT2A-PARN轴功能
小鼠模型显示MAT2A过表达促进肿瘤生长，而PARN敲低则逆转此效应。肿瘤组织分析证实MAT2A-PARN轴通过调控AKT磷酸化和糖酵解酶表达影响肿瘤发生。
MAT2A抑制剂FIDAS-5的抗肿瘤效应
FIDAS-5处理剂量依赖性地抑制SRF核定位、PI3K/AKT活性和糖酵解代谢，诱导细胞凋亡并抑制体内肿瘤生长，证实靶向MAT2A的治疗潜力。
研究结论强调，MAT2A通过非酶活性的支架功能稳定SRF并激活PARN转录，驱动骨肉瘤代谢重编程和恶性进展。该发现不仅拓展了对代谢酶非经典功能的认知，还为骨肉瘤靶向治疗提供了新策略。MAT2A抑制剂FIDAS-5在临床前模型中的显著疗效，预示着靶向MAT2A-SRF-PARN轴在骨肉瘤治疗中的转化价值。
