《Neurobiology of Disease》：Cerebellar contributions to cognitive deterioration in Parkinson's disease: Insights from multi-omics and longitudinal data
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本研究针对帕金森病（PD）认知衰退的早期预测难题，通过多组学与纵向数据，揭示了小脑（尤其是Crus I区）通过动态功能连接在认知补偿中的关键作用。研究人员发现，从小脑Crus I到右侧额下回眶部（Frontal_Inf_oper_R）的有效连接（Granger causality analysis, GCA）存在一个临界阈值（MoCA=20），该阈值可有效预测PD患者的短期认知衰退风险。这一发现为PD相关认知衰退的早期干预提供了重要的神经影像学依据和潜在治疗靶点。
当谈及帕金森病，人们首先想到的往往是手部颤抖、步履蹒跚等运动症状。然而，隐藏在运动障碍背后的认知功能恶化，才是严重影响患者生活质量、加重家庭与社会负担的“隐形杀手”。研究表明，高达80%的帕金森病患者在10至20年内会发展为痴呆。令人困惑的是，不同患者认知衰退的速度和严重程度存在巨大差异，这背后究竟隐藏着怎样的神经机制？是否存在一个“临界点”，一旦越过，认知功能便会急转直下？近年来，科学家们将目光投向了传统上被认为主要协调运动的小脑。越来越多的证据表明，这个小而精致的大脑结构在认知过程中扮演着远比想象中更为重要的角色。在帕金森病的进展中，小脑是否能够代偿其他脑区的功能损伤？这种代偿能力是否存在极限？解答这些问题，对于早期预测和干预帕金森病认知衰退至关重要。
发表在《Neurobiology of Disease》上的一项研究，首次系统性地整合了横断面与纵向队列的结构和功能影像数据，结合血浆生物标志物与基因富集分析，深入探讨了小脑在帕金森病认知衰退中的补偿作用及其预测价值。这项研究不仅描绘了小脑结构萎缩与功能连接动态变化的全景图，更发现了一个能够预测短期认知衰退风险的关键神经影像学生物标志物。
为了回答上述问题，研究人员开展了一项多层次的研究。他们招募了包含健康对照（HC）、认知正常帕金森病（PD-NC）、轻度认知障碍帕金森病（PD-MCI）和帕金森病痴呆（PDD）患者的横断面队列（n=102），以及来自本地数据库（n=87）和帕金森进展标志物计划（PPMI, n=106）的两个独立纵向队列。研究综合运用了基于体素的形态学分析（VBM）检测小脑萎缩，种子点基于全脑体素的格兰杰因果分析（GCA）绘制小脑-大脑有效连接图谱，利用限制性立方样条和阈值效应分析确定小脑补偿能力阈值，并通过Kaplan-Meier生存曲线分析和Cox比例风险模型评估该阈值对纵向认知衰退的预测能力。同时，研究还检测了血浆生物标志物（GFAP、NfL、pTau-217等）水平，并进行了小脑特定区域基因富集分析。
3.1 小脑体积分析
研究发现，帕金森病认知障碍与小脑萎缩显著相关。基于体素的形态学分析显示，左侧Crus I、右侧Crus II和右侧小叶VI的灰质体积在HC、PD-NC、PD-MCI和PDD组间存在显著差异，且在痴呆阶段萎缩最为明显。相关性分析进一步表明，这些区域与注意力、执行功能等认知域呈正相关。
3.3 基于小脑Crus I种子的GCA分析
以左侧Crus I为种子点进行GCA分析，发现其与右侧额下回眶部、左侧枕叶及左侧小脑4_5区的有效连接在组间存在差异。限制性立方样条分析揭示，左侧Crus I至右侧额下回眶部的GCA值与MoCA评分呈非线性关系。阈值效应分析确定了一个临界点（MoCA=20）：当MoCA≥20时，GCA值与MoCA评分负相关；当MoCA<20时，无显著相关性。对于小脑内部连接（Crus I至小脑4_5），当MoCA≥20时，GCA值与MoCA评分正相关；当MoCA<20时，无显著相关性。
3.4 基于小脑小叶VI种子的GCA分析
以右侧小叶VI为种子点的GCA分析发现，其与右侧额中回眶部的有效连接在组间存在差异，且与MoCA评分呈J型非线性关系。阈值分析再次确认MoCA=20为临界点：当MoCA≥20时，GCA值与MoCA评分正相关；当MoCA<20时，无显著相关性。
3.5 按MoCA评分分层的PD患者血浆生物标志物谱
以MoCA=20为界对患者进行分层后发现，MoCA<20组的血浆GFAP、NfL和pTau-217水平显著高于MoCA≥20组，而Aβ1–40水平则显著降低。这表明在认知功能严重受损阶段，神经炎症、轴索损伤和tau病理等生物过程更为活跃。
3.6 小脑Crus I和小叶VI中与神经可塑性相关的富集通路
基因富集分析显示，与全脑平均水平相比，Crus I和小叶VI中高表达（≥2倍）的基因显著富集于单原子离子通道活性、金属离子跨膜转运活性、膜电位调节、突触膜定位等与突触可塑性相关的通路，且Crus I的富集程度强于小叶VI，提示其具有更强的神经可塑性潜力。
3.7 小脑对认知衰退的预测能力
研究利用横断面数据确定的GCA临界值，对两个纵向队列的患者进行分层。Kaplan-Meier生存分析显示，无论是本地队列还是PPMI队列，GCA值超过临界值（即补偿能力可能不足）的患者，其发生认知衰退的风险显著高于GCA值低于临界值的患者。这表明从小脑Crus I到右侧额下回眶部的有效连接强度，可以作为预测帕金森病患者短期认知衰退风险的潜在神经影像学生物标志物。
本研究得出结论，小脑（尤其是Crus I、Crus II和小叶VI）在帕金森病认知衰退谱系中发生进行性萎缩，并在痴呆阶段最为显著。在认知衰退前期（MoCA>20），小脑通过动态调节其与前额叶皮层（如Frontal_Inf_oper_R, Frontal_Mid_Orb_R）的有效连接以及小脑内部连接（如Crus I至小脑4_5）来发挥补偿作用。研究首次确定了一个与小脑补偿能力相关的临界功能连接阈值（对应MoCA=20），并验证了其在不同独立纵向队列中对短期认知衰退风险的预测价值。特别是从小脑Crus I到右侧额下回眶部的有效连接，被证实是预测认知衰退的敏感指标。基因富集分析为Crus I具有较强的神经可塑性和动态调节能力提供了分子层面的支持。
这些发现具有重要意义。它们不仅深化了对小脑在帕金森病认知补偿中作用机制的理解，更重要的是，为早期识别认知衰退高风险人群提供了一个客观、潜在的神经影像学生物标志物（GCAcutoff）。这为未来针对帕金森病认知衰退的早期干预，特别是针对小脑Crus I区的非侵入性神经调控治疗（如经颅磁刺激）的时机选择和治疗靶点确定，提供了重要的理论依据和实践指导。未来，对处于代偿期但已超过GCA临界值的患者进行早期积极干预，可能有助于延缓其认知功能的不可逆下降。
