综述：神经退行性疾病中降解决定子介导的蛋白质稳态调节的分子机制与治疗潜力

《Cellular and Molecular Neurobiology》：Molecular Mechanisms and Therapeutic Potential of Degron-Mediated Proteostasis Regulation in Neurodegenerative Diseases

这篇综述系统阐述了降解决定子（degron）在神经退行性疾病（NDDs）蛋白质稳态（proteostasis）调控中的核心作用。文章聚焦于阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷顿病（HD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）及朊病毒病等，深入解析了N端、C端、磷酸化等各类降解决定子如何通过泛素-蛋白酶体系统（UPS）和自噬-溶酶体途径（ALP）调控Aβ、tau、α-突触核蛋白（α-synuclein）、突变亨廷顿蛋白（mHTT）、TDP-43等致病蛋白的降解。综述进一步探讨了靶向蛋白质降解（TPD）策略，如分子胶（Molecular Glue）、蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs）等在干预神经退行性疾病中的巨大治疗潜力。

　　

神经退行性疾病（NDDs）是一组以神经元进行性丧失为特征的异质性疾病，其共同的病理核心是蛋白质稳态失衡。细胞内异常折叠或聚集的蛋白质，如阿尔茨海默病（AD）中的Aβ和过度磷酸化tau蛋白、帕金森病（PD）中的α-突触核蛋白（α-synuclein）、亨廷顿病（HD）中的突变亨廷顿蛋白（mHTT）以及肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）中的TAR DNA结合蛋白43（TDP-43），它们的累积是驱动神经退行性变的关键因素。细胞固有的蛋白质质量控制网络，主要包括泛素-蛋白酶体系统（UPS）和自噬-溶酶体途径，负责清除这些异常蛋白质。然而，在衰老、遗传或环境因素影响下，该网络功能衰退，导致毒性蛋白聚集，最终引发神经元功能障碍和死亡。

降解决定子：蛋白质降解的分子邮政编码

降解决定子（degron）是蛋白质序列中一段短小的基序或氨基酸序列，如同蛋白质的“邮政编码”，能够被特定的E3泛素连接酶识别，进而引导目标蛋白进行泛素化标记和后续的蛋白酶体降解。根据其位置和特征，降解决定子主要分为以下几类：N端降解决定子（N-degron，基于N末端残基）、C端降解决定子（C-degron，C末端降解信号）、PEST序列（富含脯氨酸、谷氨酸、丝氨酸和苏氨酸的区域）以及疏水降解决定子（靶向错误折叠蛋白质中的疏水区域）。其中，磷酸化降解决定子（phosphodegron）的识别依赖于特定氨基酸残基的磷酸化修饰，从而实现了对底物降解的精密调控。在自噬-溶酶体通路中，LC3相互作用区域（LIR）基序和KFERQ样基序则分别介导了巨自噬和分子伴侣介导的自噬（CMA）对底物的识别与降解。在神经退行性疾病中，致病蛋白的降解决定子常常因突变、异常翻译后修饰或构象变化而被掩盖或失效，使其逃避正常的降解机制，最终形成有毒聚集体。

阿尔茨海默病（AD）中的降解决定子通路

在AD中，tau蛋白的过度磷酸化不仅促进其自身聚集形成神经原纤维缠结（NFTs），还会改变其磷酸化降解决定子的可及性，从而干扰了与CHIP、FBXW7等E3连接酶的结合，削弱了UPS介导的tau蛋白清除。N端规则通路，特别是精氨酸化的N端降解决定子（Arg/N-degron）通路，在维持神经元细胞骨架蛋白（如DACH1、神经丝蛋白）稳定性方面发挥关键作用，该通路的失调与AD病理密切相关。此外，抗氧化应激关键转录因子Nrf2的稳定性也受到降解决定子的精密调控：Keap1通过结合Nrf2上的DLG（低亲和力）和ETGE（高亲和力）降解决定子，介导其泛素化降解；而GSK-3对Neh6结构域的磷酸化则为β-TrCP E3连接酶提供了另一个降解信号。这些通路的异常共同加剧了AD中的氧化应激和蛋白质毒性。

帕金森病（PD）与亨廷顿病（HD）中的降解调控

在PD中，α-突触核蛋白在S129位点的磷酸化是一个重要的病理事件，该修饰可能产生或掩盖磷酸化降解决定子，影响其被E3连接酶（如β-TrCP）识别和降解，从而促进路易体（Lewy bodies）的形成。PINK1-Parkin通路在线粒体质量调控中至关重要，其功能受损会导致受损线粒体清除障碍。在HD中，突变亨廷顿蛋白（mHTT）中扩展的polyQ序列会引起构象变化，遮蔽其N端的天然降解决定子基序（如T3、S13、S16、S421），这些位点的磷酸化对于招募SCF^β-TrCP等E3连接酶至关重要。mHTT的降解受阻导致其寡聚化和形成核内包涵体，并进一步劫持正常的蛋白质降解机器。

靶向蛋白质降解（TPD）的治疗前景

针对降解决定子通路失调，新兴的靶向蛋白质降解（TPD）策略为神经退行性疾病的治疗带来了希望。分子胶降解剂（如Monte Rosa Therapeutics开发的靶向GSPT1的MRT-2359）和蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs）能够利用细胞自身的UPS特异性降解致病蛋白。此外，疏水标签（HyT）技术和自噬诱导剂（如雷帕霉素、海藻糖）等也为清除不溶性蛋白聚集体提供了替代途径。例如，针对α-突触核蛋白的Tat-B_syn-degron肽和在动物模型中显示能降解突变SOD1的Dorfin-CHIP PROTAC，都展现了良好的神经保护效果。

结论

降解决定子介导的蛋白质降解是维持神经元蛋白质稳态的核心机制，其在神经退行性疾病中的失调是致病蛋白累积的重要环节。随着冷冻电镜（cryo-EM）、蛋白质组学和人工智能等技术的进步，我们对降解决定子-E3连接酶相互作用的理解日益深入。通过药理学手段修复或利用这些降解通路，例如开发高选择性的分子胶或PROTACs，有望为阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病等目前缺乏有效疾病修饰疗法的神经退行性疾病开辟新的治疗方向。未来的研究重点在于阐明不同疾病阶段和神经元类型中降解决定子通路的特异性，从而实现更精准的干预。