《npj Parkinson's Disease》：Super-resolution ultrasound imaging indirectly reveals neurovascular uncoupling in substantia nigra of a Parkinson’s disease model
编辑推荐：
本研究针对帕金森病(PD)认知障碍(CI)的发病机制，通过超分辨率超声成像(SRUS)技术首次系统探究了6-羟基多巴胺(6-OHDA)诱导的PD模型大鼠黑质(SN)区域微循环变化。研究发现PD模型出现黑质高回声(SNH)、微血管密度降低、血流速度减慢等异常表现，并伴随基质金属蛋白酶9(MMP9)上调和层粘连蛋白(Laminin)下调。左旋多巴(L-DOPA)干预可改善神经血管耦合(NVC)功能，缓解认知损伤。该研究为SRUS在深部脑核团微循环监测中的应用提供了新依据，为PD-CI的早期诊断提供了潜在影像学生物标志物。
作为全球第二常见的神经退行性疾病，帕金森病不仅以震颤、僵直等运动症状为特征，其非运动症状——特别是认知障碍——更给患者生活带来沉重负担。令人担忧的是，认知障碍往往在运动症状出现前就已悄然发生，且治疗效果有限，致残率极高。统计预测显示，到2050年全球将有约2520万人罹患帕金森病，认知障碍的早期诊断和干预迫在眉睫。
神经血管耦合是维持大脑功能平衡的关键机制，它通过神经血管单元的协同作用，确保神经元活动时局部血流能满足能量需求。当这个精密系统出现故障，即发生神经血管解耦时，可能引发一系列病理变化。黑质作为帕金森病最易受累的脑区之一，其前内侧部分通过纹状体接收来自前额叶皮质的输入，在认知调控中扮演重要角色。然而，黑质区域微循环变化与帕金森病认知障碍的具体关联机制尚不明确。
传统影像学技术对深部脑核团的微循环监测能力有限。超分辨率超声成像技术的出现突破了这一瓶颈，该技术能够以微米级分辨率实时动态可视化颅内毛细血管网络，为研究神经血管耦合机制提供了全新视角。北京天坛医院超声科张伟教授团队与西南医科大学附属医院侯超教授团队合作，在《npj Parkinson's Disease》发表了最新研究成果，首次应用超分辨率超声成像技术揭示了帕金森病模型黑质区域神经血管解耦与认知功能障碍的内在联系。
研究人员主要采用超分辨率超声成像技术，结合行为学测试（包括旷场试验、新物体识别和Y迷宫实验）、经颅超声检查以及免疫组织化学/免疫荧光染色等方法，对6-羟基多巴胺诱导的帕金森病大鼠模型进行系统评估。实验动物分为假手术组、模型组和左旋多巴治疗组，通过立体定位注射技术建立单侧黑质损伤模型。
行为学测试验证模型有效性
阿扑吗啡诱导旋转实验显示，模型组旋转速率显著高于假手术组和治疗组，证实帕金森病模型成功建立。行为学测试表明，模型组大鼠总活动距离、活动时间比例和平均速度均显著降低，新物体识别指数和自发交替率也明显下降，提示运动功能和认知能力受损。左旋多巴治疗显著改善了认知行为指标。
多模态超声揭示黑质微循环改变
二维灰度超声检测到模型组左侧黑质-纹状体区域出现斑片状高回声，面积显著大于假手术组。经左旋多巴治疗后，黑质高回声面积明显减小。虽然大脑中动脉血流参数无显著变化，但超分辨率超声成像显示模型组损伤侧黑质微血管密度和复杂性降低，血管迂曲度增加，血流速度减慢。值得注意的是，血流动力学改变较形态学变化更为明显。
组织病理验证微血管结构功能变化
酪氨酸羟化酶(TH)免疫染色显示模型组损伤侧黑质多巴胺能神经元丢失率达93.57%，显著高于假手术组。虽然内皮细胞标志物CD31表达无显著差异，但葡萄糖转运蛋白1(GLUT-1)阳性面积在模型组双侧黑质均减少。基底膜标志物检测显示模型组基质金属蛋白酶9表达增加而层粘连蛋白减少，提示血脑屏障破坏和血管重塑。
免疫细胞浸润与胶质细胞反应
CD4、离子化钙结合适配分子1(Iba1)和胶质纤维酸性蛋白(GFAP)染色显示，模型组损伤侧黑质T淋巴细胞浸润增加，小胶质细胞和星形胶质细胞活化明显。形态学分析发现小胶质细胞从分支状向阿米巴样和肥大型转变。左旋多巴治疗降低了免疫细胞浸润和胶质细胞活化。
相关性分析揭示内在联系
Spearman相关分析显示，新物体识别指数和自发交替率与微血管流速、酪氨酸羟化酶和层粘连蛋白表达呈正相关，与离子化钙结合适配分子1表达呈负相关。黑质高回声面积与酪氨酸羟化酶表达、认知指标呈负相关。
这项研究首次通过超分辨率超声成像技术系统揭示了帕金森病模型黑质区域神经血管解耦现象。研究发现黑质高回声可能间接反映多巴胺能神经元损伤程度，与认知功能障碍密切相关。微循环异常表现为功能改变先于结构异常，血流速度下降较血管密度降低更为敏感。基底膜破坏导致的血管通透性增加可能引发炎症细胞浸润和胶质细胞活化，进而影响葡萄糖转运和能量供应，最终导致神经血管耦合功能障碍。
左旋多巴治疗通过提升多巴胺水平，不仅减轻了多巴胺能神经元退变，还改善了微血管结构和功能，缓解了神经炎症，这可能是认知功能改善的重要机制。多巴胺对微血管呈现双相调节作用：内源性多巴胺介导周细胞松弛，而外源性多巴胺通过D2受体增强血管覆盖，提高血管结构稳定性。
该研究的创新点在于将超分辨率超声成像技术成功应用于深部脑核团微循环监测，揭示了帕金森病认知障碍的潜在神经血管机制。虽然临床应用仍面临颅骨阻碍等技术挑战，但这项研究为帕金森病认知障碍的早期诊断提供了新的影像学生物标志物，为开发针对神经血管耦合的治疗策略奠定了理论基础。未来研究需要进一步明确黑质神经血管耦合调节认知功能的具体分子机制，并在不同疾病阶段探索左旋多巴治疗的时间窗效应，为帕金森病认知障碍的个体化干预提供新思路。
