《npj Precision Oncology》：ASF1B promotes gastric cancer liver metastasis through inhibiting ZDHHC9/PCBP1/ SLC7A11 signaling axis mediated ferroptosis
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本研究针对胃癌肝转移(GCLM)治疗难题，发现ASF1B通过转录激活ZDHHC9，诱导PCBP1蛋白第109位半胱氨酸发生棕榈酰化修饰，从而抑制其泛素化降解，进而稳定SLC7A11 mRNA表达，最终抑制铁死亡并促进胃癌肝转移。该研究首次揭示组蛋白伴侣ASF1B在GCLM中的关键作用，为靶向铁死亡的胃癌治疗提供新策略。
胃癌作为消化系统高侵袭性肿瘤，其肝转移是临床治疗的主要挑战。尽管手术联合化疗可使晚期胃癌5年生存率超70%，但一旦发生肝转移，该数值骤降至30%以下。更棘手的是，胃癌肝转移患者常出现化疗耐药，即使采用免疫联合靶向等综合治疗手段，疗效仍不理想。因此，揭示胃癌肝转移的分子机制，寻找可靠治疗靶点迫在眉睫。
在这项发表于《npj Precision Oncology》的研究中，Wang Mingliang等研究者通过无标记蛋白质组学分析临床样本，首次发现组蛋白伴侣ASF1B在胃癌肝转移组织中显著上调。进一步实验表明，ASF1B通过招募转录因子HOXB3促进棕榈酰转移酶ZDHHC9的转录，而ZDHHC9可通过棕榈酰化修饰稳定RNA结合蛋白PCBP1，进而增强胱氨酸转运蛋白SLC7A11的mRNA稳定性，最终抑制铁死亡并促进胃癌肝转移。这一ASF1B/ZDHHC9/PCBP1/SLC7A11信号轴的发现，不仅揭示了表观遗传调控与铁死亡的新型交叉对话机制，也为胃癌肝转移的治疗提供了潜在靶点。
研究主要采用以下关键技术：基于3对胃癌肝转移临床标本的无标记蛋白质组学筛选；包含107例胃癌组织的组织芯片分析；慢病毒介导的基因过表达/敲低系统；脾注射肝转移模型、腹腔转移模型和尾静脉肺转移模型；蛋白质棕榈酰化检测技术；免疫共沉淀联合质谱分析；透射电镜观察线粒体形态等。
ASF1B在胃癌肝转移组织中表达上调且与不良预后相关
通过对3对胃癌肝转移组织进行蛋白质组学分析，发现ASF1B在肝转移灶中表达显著升高。组织芯片验证显示ASF1B高表达与淋巴结转移、晚期TNM分期及不良预后密切相关。
ASF1B过表达促进胃癌细胞恶性表型及肝转移
体外实验表明ASF1B可增强胃癌细胞迁移、侵袭和增殖能力。小鼠脾注射模型证实ASF1B过表达显著增加肝转移结节数量，而敲低ASF1B则抑制肝转移发生。
敲低ASF1B通过SLC7A11增加铁死亡水平
转录组测序发现ASF1B敲低后铁死亡通路显著富集。透射电镜显示ASF1B敲低导致线粒体萎缩，MDA、ROS和细胞内铁水平升高，而铁死亡抑制剂Fer-1可逆转ASF1B敲低对肝转移的抑制作用。
ASF1B通过HOXB3上调ZDHHC9转录抑制铁死亡
机制研究表明转录因子HOXB3可结合ZDHHC9启动子，ASF1B通过与HOXB3相互作用促进ZDHHC9转录。ZDHHC9可调控SLC7A11表达，且其敲低同样富集于铁死亡通路。
ZDHHC9通过棕榈酰化PCBP1抑制其泛素化降解
免疫共沉淀质谱发现ZDHHC9与PCBP1存在相互作用。棕榈酰化检测证实ZDHHC9可在PCBP1第109位半胱氨酸进行棕榈酰化修饰，该修饰抑制PCBP1泛素化降解，延长其半衰期。
PCBP1敲低逆转ZDHHC9过表达对铁死亡的抑制
PCBP1可通过结合SLC7A11 mRNA增强其稳定性。敲低PCBP1可逆转ZDHHC9过表达引起的铁死亡抑制效应，表现为ROS、MDA和细胞内铁水平升高，线粒体形态异常。
临床样本验证信号轴临床相关性
组织芯片分析显示ASF1B、ZDHHC9、PCBP1和SLC7A11在胃癌组织中表达正相关，且高表达与淋巴结转移和不良预后相关。该信号轴与PD-L1表达存在关联，提示免疫治疗潜力。
本研究系统阐明了ASF1B促进胃癌肝转移的新机制：通过HOXB3转录上调ZDHHC9，进而介导PCBP1 Cys109位点棕榈酰化，抑制PCBP1泛素化降解，增强SLC7A11 mRNA稳定性，最终抑制铁死亡。这一发现不仅揭示了棕榈酰化与泛素化修饰交叉对话的新模式，还建立了表观遗传调控与铁死亡的重要联系，为胃癌肝转移的精准治疗提供了新的靶点策略。
