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这篇发表于《Cell Research》的权威综述系统阐述了肠道菌群作为"免疫检查点抑制剂疗效关键调节器"的核心观点。文章指出，肠道微生态失衡（dysbiosis）是导致免疫治疗抵抗的重要风险因素，并深入探讨了其通过调节胆汁酸（BA）代谢、短链脂肪酸（SCFAs）产生、肠屏障功能（如MAdCAM-1）等关键通路影响抗肿瘤免疫的机制。综述重点介绍了基于机器学习的新型菌群失调评估工具（如TOPOSCORE），并展望了通过膳食干预、益生菌、粪菌移植（FMT）等菌群中心干预措施（MCIs）改善免疫治疗疗效的临床转化前景。
引言：肠道菌群——免疫治疗疗效的关键决定因素
肠道菌群失调，广义上指肠道微生物组成或功能失衡，已成为导致免疫检查点抑制剂（ICI）治疗抵抗的重要因素。尽管通过人类微生物组计划（Human Microbiome Project）等大规模项目对肠道菌群进行了深入研究，但关于"健康"（eubiotic）与"失调"（dysbiotic）微生物组的精确定义仍未达成共识，这阻碍了相关生物标志物和疗法的临床转化。阐明这些概念对于改善患者分层和合理应用菌群中心干预措施（MCIs）（如饮食方案和粪菌移植FMT）以克服ICI抵抗至关重要。
定义健康微生物组
世界卫生组织将健康定义为"一种完全的身体、心理和社会福祉状态，而不仅仅是没有疾病或虚弱"。将这一整体观应用于肠道生态系统具有挑战性，因为"健康"或"稳态"的微生物组可能不仅仅意味着没有菌群失调或存在少数关键物种，而更可能是宿主内在因素（如年龄、性别、遗传）和外部因素（如饮食、药物、生活方式）在整个生命周期中动态相互作用的结果。
年龄与微生物组轨迹
生物学年龄是肠道微生物组组成的最强决定因素之一。在人的一生中，可以区分三个主要的演替阶段。初级演替涉及在子宫内和分娩时开始的微生物群落的快速组装，最终形成以厚壁菌门（Firmicutes）和拟杆菌门（Bacteroidetes）为主导的相对稳定的群落。阴道分娩的婴儿获得母体的拟杆菌属（Bacteroides），而剖腹产则有利于肠球菌属（Enterococcus）、肠杆菌属（Enterobacter）和克雷伯菌属（Klebsiella）等潜在致病菌的早期定植。母乳喂养通过分泌型免疫球蛋白A（IgA）、抗菌肽和益生元人乳低聚糖来调节这些影响，促进双歧杆菌属（Bifidobacterium）占主导地位。到3-6岁时，微生物群接近成人样的"顶极"群落，此后保持相对稳定。成年早期的次级演替反映了饮食多样化、生活方式因素和环境暴露。晚年则进入三级演替，其特征是α和β多样性下降，以及关键共生菌（如Faecalibacterium和Bifidobacterium）的丧失。
血清和粪便中的菌群失调标志物
在肿瘤学中，一些最具临床可行性的菌群失调指标是可测量于粪便或血液中的代谢物和宿主源性蛋白质。这些生物标志物捕捉了微生物失衡的功能性后果，如黏膜炎症、屏障破坏和代谢改变。
粪便标志物包括粪便钙卫蛋白（calprotectin），这是一种来自中性粒细胞的钙结合异源二聚体（S100A8/S100A9），在肠道炎症期间会升高。微生物衍生的代谢物，如短链脂肪酸（SCFAs），是关键的免疫调节微生物代谢产物。丁酸盐（butyrate）是一种经常被研究的SCFA，在临床前模型中已被证明能增强抗肿瘤免疫力。菌群失调患者通常丁酸盐生产者减少，总体SCFA水平降低。粪便中胆汁酸（BA）谱的异常也能反映菌群失调。另一种非常规的粪便标志物是粪便微小RNA（miRNA）谱。
全身性生物标志物方面，连蛋白（zonulin）是肠道通透性的调节剂，当屏障完整性受损时会释放；血清连蛋白升高已被研究作为癌症患者"肠漏"的替代指标。最广泛研究的血液标志物是那些反映肠道内毒素泄漏的标志物。革兰氏阴性菌过度生长导致肠道腔内脂多糖（LPS）过多，如果黏膜屏障受损，LPS可易位进入血液。血液中的LPS触发先天免疫反应，导致LBP和可溶性CD14（sCD14）的产生以结合和中和它。因此，循环LBP和sCD14的高浓度常被用作微生物易位的间接标志物。
最令人兴奋的新血清标志物是可溶性黏膜地址素细胞粘附分子-1（sMAdCAM-1）。研究表明，低基线sMAdCAM-1水平与癌症患者的肠道菌群失调密切相关，并能预测较差的预后。
简化肠道微生物组复杂性以促进临床应用
鉴于肠道微生物组数据固有的复杂性和变异性，有必要将其简化为易于解释、更具临床相关性的指标。基于多样性的指标仍然是评估肠道微生物健康最广泛使用和易获得的指标之一。较高的基线α多样性与ICI治疗的有利临床结果相关。
肠型（Enterotypes）是早期尝试通过根据特定类群的优势对微生物群落进行分组来简化肠道微生物数据。这个概念定义了通常由拟杆菌属（Bacteroides）、普雷沃菌属（Prevotella）和瘤胃球菌属（Ruminococcus）等属主导的集群。
微生物功能团（Guilds）和功能组：功能团被定义为一组丰度共同升降并协作实现相同生态功能的细菌。这些共丰度类群可能来自不同的系统发育背景，但它们共享重叠的生态位需求和生物学能力。识别这些功能团有助于解释集体代谢能力的变化如何转化为宿主水平的表现和疾病轨迹。
机器学习和多组学驱动的生物标志物发现：近年来，寻找可靠的肠道菌群失调生物标志物已明显转向机器学习和多组学驱动的策略。几种菌群失调指数已在肝硬化、胃肠道疾病、痛风、心脏病和癌症等多种背景下被提出。例如，肠道微生物组健康指数（GMHI）及其升级版肠道微生物组健康指数2（GMWI2），以及健康相关核心关键物种指数（HACK index），均旨在通过数学公式或关键物种列表来识别菌群失调。
ONCOBIOME网络：建立MCIs的国际临床框架
ONCOBIOME是一个大规模国际倡议，旨在通过操纵肠道微生物组来改善癌症免疫治疗的结局。它围绕两个核心目标构建：首先，定义肠道肿瘤微生物组特征（GOMs）并将其转化为诊断和临床可操作的干预措施；其次，将这些知识转化为创新有效的MCIs。其框架内的IMMUNOLIFE2试验是一项随机II期试验，旨在测试FMT是否能恢复因抗生素而产生ICI抵抗的癌症患者的免疫治疗敏感性。
结论
肠道微生物组是免疫治疗疗效，特别是ICI治疗疗效的核心决定因素。肠道微生态失衡是导致治疗抵抗的重要风险因素。随着理解的深入，更精细的预测模型正在结合粪便、血清学和分类学生物标志物不断开发。转化工作旨在通过专门的诊断、纵向监测和靶向干预措施将这些发现操作化，正在进行的临床试验直接测试MCIs是否能恢复患者的ICI敏感性。将微生物组指标整合到精准肿瘤学中，代表了当前治疗计划的一个合乎逻辑且必要的延伸。
