《Brain Research》：The oral-gut-brain axis in periodontitis: microbial signaling in systemic and neuroinflammatory disease
编辑推荐：
牙周炎通过口腔-肠道-脑轴（OGB轴）引发全身炎症和神经退行性疾病，机制涉及微生物移位、Th17细胞迁移、代谢产物及神经信号传导。需多学科协作实现精准干预。
V. Pravin | Chitra Vellapandian | V. Naveen Kumar
印度泰米尔纳德邦Chengalpattu市Kattankulathur，SRM科学技术学院医学与健康科学系SRM药学院药理学系，邮编603 203
摘要
牙周炎是一种慢性口腔炎症疾病，已被证实通过微生物、免疫和神经系统的复杂相互作用成为系统性和神经性疾病发展的可改变风险因素。牙周病原体破坏局部免疫平衡，转移到肠道和大脑，引发免疫失调、肠道通透性和血脑屏障功能障碍，从而形成一个将局部口腔炎症与系统性和神经血管疾病联系起来的三向通信网络。本文综合了现有证据，探讨了口腔菌群失调如何扩散到肠道并引发系统性炎症，进而导致阿尔茨海默病、帕金森病和多发性硬化症等神经炎症性疾病。从机制上看，OGB轴（Oral-Gut-Brain Axis）通过多种途径发挥作用，包括血液传播、逆向轴突运输、免疫细胞迁移（类似特洛伊木马机制）以及基于细胞外囊泡的信号传导，这些途径与神经炎症、小胶质细胞激活以及tau蛋白和淀粉样蛋白的病理变化相关。OGB轴的诊断和治疗意义为精准医疗、微生物组重塑、免疫疗法和神经保护策略提供了新的方向。新兴技术，如基于人工智能的诊断和生物传感技术，为监测宿主-微生物相互作用和炎症生物标志物提供了无创工具。这一综合性观点强调了口腔健康在系统平衡和神经退行性疾病发展中的核心作用，需要牙科、神经学和免疫学领域的合作，以有效消除和缓解疾病。
引言
牙周炎是一种影响牙齿支持组织的慢性、多方面的炎症性疾病，其特征是牙周韧带和牙槽骨的逐渐破坏，如果不加以治疗，最终会导致牙齿脱落（Gasner和Schure，2025年）。口腔菌群失调，特别是某些病原体（如Porphyromonas gingivalis、Tannerella forsythia、Fusobacterium nucleatum和Treponema denticola），会改变局部微生物生态，并通过引发持续的宿主免疫反应启动疾病进程。这会影响牙周组织袋，为大量革兰氏阴性厌氧微生物提供滋生环境，使其定植和繁殖，最终导致生物膜形成、炎症和组织破坏（Thomas等人，2021年；Baker等人，2023年）。牙周袋中的细菌可进入血液，引发慢性炎症，可能进一步扰乱全身炎症（Dominy等人，2019年）。最近的科学研究表明，口腔菌群、肠道微生物群和大脑之间存在复杂而先进的相互作用，形成了所谓的OGB轴（Oral-Gut-Brain Axis）。OGB轴被定义为一个双向通信系统，包括三个解剖和功能上不同的部分：口腔（包含口腔菌群、唾液抗菌物质和牙周免疫反应）；胃肠道（涉及肠道菌群失调、肠道屏障完整性和肠道相关淋巴组织）；以及中枢神经系统（CNS，包括血脑屏障、小胶质细胞激活和神经免疫通路）。这些部分通过四种主要机制进行交流：(a) 微生物转移和病原体扩散（例如Porphyromonas gingivalis、Fusobacterium nucleatum）；(b) 免疫细胞迁移和Th17细胞在黏膜淋巴结中的分化；(c) 微生物代谢产物的产生（短链脂肪酸、次级胆汁酸、色氨酸代谢物）；(d) 通过迷走神经和肠神经系统传递的神经信号。与仅关注肠道-大脑相互作用的孤立模型或仅研究局部牙周效应的经典模型不同，OGB轴整合了三个方向的流动，将口腔视为上游调节器，通过肠道菌群引发全身性和中枢神经系统的炎症。一些微生物在OGB轴中发生了变化（见表1和图2）。这种三向框架与二元模型不同，因为它考虑了双向反馈循环，其中中枢神经系统产生的应激信号和免疫因子也通过下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴和自主神经系统（ANS）调节影响口腔菌群失调。越来越多的证据表明，口腔和肠道菌群的紊乱通过这些综合途径显著影响系统性和神经退行性疾病的发展。
牙周炎的系统影响
牙周病原体通过多种机制与多种系统性疾病相关，包括微生物转移、免疫调节和慢性炎症（见图1）。
混杂因素和共同风险途径
可改变和不可改变的风险因素的综合作用影响全身炎症和神经退行性疾病。主要的可改变风险因素包括不良的口腔卫生习惯、吸烟、烟草使用、糖尿病和代谢综合征。这些因素会增加全身促炎细胞因子的水平并刺激免疫失调（Pannuti等人，2024年）。不可改变的风险因素包括遗传倾向和年龄增长。
口腔-肠道免疫相互作用和Th17细胞迁移
口腔和肠道免疫系统之间的相互作用表明，口腔环境通过菌群失调对肠道微生物群和黏膜免疫有深远影响，尤其是当口腔菌群失调由Porphyromonas gingivalis和Fusobacterium nucleatum等病原体驱动时。这些微生物可转移到肠道，破坏上皮完整性，结合TLR2、TLR4等模式识别受体。
三向系统相互作用
口腔-肠道-大脑轴的概念描述了三个解剖上不同但功能上相互连接的系统（口腔、胃肠道和中枢神经系统）之间的多维相互作用。它们不是孤立存在的，而是通过双向交流形成免疫、微生物、神经和代谢信号的三向网络。任何一个部分的损伤（例如由牙周炎引起的口腔菌群失调）都可能通过这一网络传播。
咀嚼、唾液功能与认知健康之间的神经反馈机制
大脑影响口腔功能，如咀嚼和唾液腺调节。因此，唾液是反映口腔和全身健康状况的生物标志物库。脑源性神经营养因子（BDNF）对中枢和周围神经系统的神经元存活、生长和功能至关重要，而在牙周炎患者中BDNF水平往往降低。
牙周炎与阿尔茨海默病的关联
阿尔茨海默病（AD）中的口腔和肠道菌群失调与淀粉样蛋白-β的沉积和tau蛋白病理变化有关，这与LPS和NLRP3炎症小体的系统暴露和激活有关（Baima等人，2024年）。在AD患者的脑部以及APP/PS1转基因小鼠、5XFAD小鼠、3xTg-AD小鼠和C57BL/6小鼠（患有结扎诱导的牙周炎）中检测到了Porphyromonas gingivalis及其蛋白酶（gingipains）和LPS。
牙周炎的治疗干预和诊断意义：多模式方法
牙周炎治疗的最新进展表明，精准医疗成为趋势，免疫谱分析在及时诊断和个性化治疗方案制定中发挥了关键作用。针对Porphyromonas gingivalis毒性的gingipain抑制剂（COR388）、补体抑制剂（C3抑制剂AMY-101）和促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β）等免疫疗法能更精准地控制炎症。
可验证的假设和预测
为了证明该概念模型的实用性，本文提出了几个可用于未来临床和实验研究的可验证假设。
牙周病学中的下一代诊断技术
人工智能（AI）、机器学习（ML）、生物传感技术和数字成像技术正在革新牙周病诊断，使得疾病的早期和更精确检测成为可能。在远程牙周病学中，最新技术的发展使得基于智能手机的成像系统和云平台的移动应用程序得以开发，支持远程牙周筛查和监测（Ali Hassan等人，2020年）。
结论
牙周炎中的OGB轴新观点要求我们超越传统疗法，转向整合精准医疗，提前数十年预防神经退行性疾病。维持口腔菌群平衡并严格控制中年时期的牙周炎症可能成为减轻慢性全身炎症负担的有效手段，从而延缓大脑老化过程。
未引用的参考文献
Luo等人（2020年）。
CRediT作者贡献声明
V. Pravin：概念构思、数据整理、正式分析、研究方法、可视化、初稿撰写。
Chitra Vellapandian：项目监督、管理及概念构思。
V. Naveen Kumar：概念构思、数据整理、正式分析、审稿与编辑。
利益冲突声明
作者声明没有已知的可能影响本文工作的财务利益或个人关系。
