《Food Bioscience》：Standardized olive pomace juice ameliorates scopolamine-induced cognitive decline in C57BL/6 mice via AMPKα-SIRT1-PGC1α and CREB-BDNF-TrkB signaling pathways
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橄榄油渣汁（OPJ）通过激活NRF2-HO-1抗氧化通路、抑制NF-κB炎症信号，同时调控AMPKα-SIRT1-PGC1α能量代谢通路和CREB-BDNF-TrkB神经可塑性通路，改善小鼠记忆学习能力，抑制tau磷酸化及海马神经元损伤，为功能性食品开发提供新证据。
作者：Ye-Lim You、Ha-Jun Byun、Namgil Kang、Min Soo Lee、Jeong-In Lee、Ilbum Park、Hyeon-Son Choi
韩国首尔钟路区Hongjimun 2-Gil 20号，尚明大学食品营养系，邮编03016
摘要
橄榄渣汁（OPJ）是橄榄油生产过程中的标准化副产品，含有超过10%的羟基酪氨酸醇。本研究探讨了OPJ作为神经保护性食品成分的潜力，以防止C57BL/6小鼠因东莨菪碱引起的认知能力下降。口服OPJ在多个学习与记忆方面表现出改善作用：在被动回避测试中延迟时间延长，在新物体识别测试中探索行为增加，在Morris水迷宫中逃避时间缩短，在辐射臂迷宫中工作记忆得到增强。在分子层面，OPJ激活了NRF2–HO-1抗氧化通路，同时抑制了NF-κB信号通路，上调了抗氧化酶的活性，并减少了炎症介质，同时显著提高了谷胱甘肽含量。重要的是，OPJ还激活了AMPKα–SIRT1–PGC1α信号通路，并增强了CREB–BDNF–TrkB通路，从而支持了细胞能量稳态、突触可塑性和神经元存活。OPJ还增加了紧密连接蛋白和BDNF的表达，表明其有助于改善神经元网络稳定性。神经病理学分析显示，OPJ抑制了tau蛋白的磷酸化、β-分泌酶的表达和乙酰胆碱酯酶的活性，并提高了乙酰胆碱水平，保护海马神经元免受东莨菪碱的损伤。总体而言，这些发现表明OPJ通过协调调节氧化应激、炎症和神经营养信号通路来缓解认知障碍。值得注意的是，本研究首次将OPJ的认知益处与AMPKα–SIRT1–PGC1α和CREB–BDNF–TrkB通路联系起来，凸显了其作为可持续食品来源成分在功能性食品和营养保健品中的潜在应用价值。
引言
认知功能包括记忆、注意力、语言和问题解决等基本过程，这些对日常活动至关重要（Bufano等人，2024年）。衰老会导致认知表现自然下降，这主要是由于大脑结构和功能的改变，如神经元丢失、突触功能障碍以及病理蛋白的积累，尽管这种下降的程度各不相同（Fjell & Walhovd，2010年）。认知能力下降并非不可避免，遗传、生活方式和环境因素可以影响其发展（Fjell & Walhovd，2010年）。虽然轻度认知障碍可能是正常衰老的一部分，但严重的认知缺陷通常预示着阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病（Jongsiriyanyong & Limpawattana，2018年）。这些疾病涉及渐进性的神经元丢失和突触功能障碍，导致显著的认知和功能损害（Amartumur等人，2024年；Jongsiriyanyong & Limpawattana，2018年）。药物治疗，包括胆碱酯酶抑制剂（如多奈哌齐、利瓦斯蒂明、加兰他敏）和N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂（如美金刚），可以通过调节神经递质功能暂时缓解症状，但无法阻止疾病进展，并且常常伴有恶心、头晕或混乱等不良反应，可能降低患者的依从性（Majidazar等人，2022年；Thangwaritorn等人，2024年）。这一局限性激发了对饮食干预的兴趣，尤其是天然产品，因为它们可能有助于减轻认知障碍。
食品来源的干预措施因其富含植物活性化合物而越来越受到重视（Jalouli等人，2025年）。除了营养价值外，这些化合物（包括蛋白质、肽、油脂和特殊代谢物）作为合成药物的安全可持续替代品而受到关注（Abbasi等人，2025年；Moghadam等人，2024年；Taghizadeh、Niazi、Mirzapour-Kouhdasht等人，2024年）。最近在提取和改造植物蛋白质和油脂方面的进展，以及在食品保存、害虫控制和抗癌治疗中开发生物活性植物化学物质方面的进展，突显了它们的多功能性和治疗潜力（Gholami等人，2025年；Lotfi等人，2025年；Sabzipour-Hafshejani等人，2022年；Taghizadeh、Niazi、Retzl、Gruber等人，2024年）。这些发现强调了探索植物来源分子的必要性，不仅作为功能性食品成分，也作为预防性和治疗性应用的候选物质。在这种情况下，橄榄渣——橄榄油生产过程中的副产品，富含多酚、黄酮类化合物和不饱和脂肪酸（Antónia Nunes等人，2018年）——成为一种有前景的神经保护成分，尤其是橄榄渣汁（OPJ），在支持认知功能方面显示出潜力。
鉴于橄榄渣及其衍生物丰富的生物活性成分和功能潜力，利用橄榄渣的策略（如升级利用）受到了关注。这种方法将橄榄渣转化为食品、营养保健品、药品、化妆品和生物能源的应用，从而提高了可持续性并减少了浪费（Al-Addous等人，2017年；Rocha等人，2024年；Rodrigues等人，2023年；Silva等人，2020年），同时保留了其神经保护特性。
除了其组成和工业价值外，橄榄渣汁（OPJ）的神经保护潜力需要在分子层面进一步研究。新兴证据表明，富含多酚的食物通过激活NRF2–HO-1抗氧化通路和抑制NF-κB介导的炎症来发挥神经保护作用（Bourdakou等人，2025年；Mamun等人，2024年）。橄榄渣及相关橄榄衍生产品也利用了相同的机制，支持其神经保护潜力（Chen等人，2024年；Martínez-Huélamo等人，2017年）。然而，OPJ是否影响其他神经保护信号通路尚不清楚。特别是AMPKα–NAD依赖的去乙酰化酶SIRT1（SIRT1）–过氧化物酶体增殖激活受体γ共激活因子1-α（PGC1α）通路（该通路对细胞能量稳态和抗氧化防御至关重要），以及环腺苷酸反应元件结合蛋白（CREB）–脑源性神经营养因子（BDNF）–肌动蛋白受体激酶B（TrkB）通路（该通路对突触可塑性和神经元存活至关重要）（Clark & Parikh，2021年；Wang等人，2024年），是神经保护的关键机制靶点。鉴于OPJ的主要成分羟基酪氨酸醇具有调节代谢和生存信号通路的能力，OPJ对这两个整合通路的影响尚未进行研究。因此，解决这一机制空白对于全面阐明OPJ对认知功能和神经元健康的保护作用至关重要。
因此，本研究通过行为评估全面评估了OPJ对认知功能和记忆的影响。我们假设OPJ通过同时激活AMPKα-SIRT1-PGC1α通路（调节细胞能量稳态和抗氧化防御）和CREB-BDNF-TrkB通路（支持突触可塑性和神经元存活）来改善认知功能和记忆。本研究旨在通过阐明OPJ对这些双重神经保护信号通路的新机制影响，为其作为多靶点神经保护剂奠定基础。
OPJ的制备
本研究中使用的OPJ来自JY Globalfoods有限公司（韩国首尔），通过标准化的三步制造过程生产。首先，将成熟的橄榄（Olea europaea L.）彻底清洗以去除表面杂质，然后研磨以促进油脂提取。研磨后的混合物经过水平离心分离，得到两种产物：初榨橄榄油和半固态副产品alpeorujo，其中包含残余油脂和水分。
OPJ改善C57BL/6小鼠因东莨菪碱引起的认知障碍
为了评估认知表现，使用四种行为范式对小鼠进行了评估：被动回避测试、新物体识别测试、Morris水迷宫和辐射臂迷宫。在被动回避测试中，接受东莨菪碱处理的小鼠（CON）进入暗室的潜伏时间比正常组（NOR）延长了49.2%，表明学习和记忆受损（图2A）。PS和OPJ的处理有效逆转了这些损伤。OPJ使潜伏时间延长了60.2%
讨论
本研究探讨了OPJ对C57BL/6小鼠因东莨菪碱引起的认知功能障碍的神经保护潜力。我们的发现表明，OPJ有效改善了认知障碍并显著增强了学习和记忆能力。这体现在各种行为测试中的表现提升，包括被动回避测试、新物体识别测试、Morris水迷宫和辐射臂迷宫测试（图2）。东莨菪碱的给药引起了胆碱能功能障碍
结论
据我们所知，这是首次全面评估OPJ在东莨菪碱引起的认知障碍模型中的神经保护效果的研究，整合了经典和新发现的信号通路。OPJ通过同时针对氧化应激、神经炎症、能量代谢、突触可塑性和神经元存活，展示了作为功能性食品或营养保健品的临床前潜力。
作者贡献声明
Ye-Lim You：撰写、审稿与编辑、数据验证、方法论设计、实验实施、数据分析。Ha-Jun Byun：数据可视化、结果验证、资源管理、方法论设计、实验实施。Namgil Kang：方法论设计、实验实施、概念构思。Min Soo Lee：实验实施、概念构思。Jeong-In Lee：方法论设计、实验实施。Ilbum Park：方法论设计、实验实施。Hyeon-Son Choi：撰写、审稿与编辑、初稿撰写、项目监督、方法论设计。
利益冲突声明
作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：报告了与...的关系；拥有待批准的专利。如果有其他作者，他们声明没有已知的可能影响本文工作的财务利益或个人关系。
致谢
本工作得到了韩国中小企业和创业部（MSS）资助的“技术发展计划”（RS-2024-00427643）的支持。
