《Frontiers in Molecular Biosciences》：Target temperature management in acute ischemic stroke
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本综述系统阐述了目标温度管理（TTM）在急性缺血性卒中（AIS）中的应用，重点探讨了其通过降低脑代谢、抗凋亡（如调控BCL-2/BAX）、抗炎（抑制TNF-α、IL-1β）及抗氧化（提升SOD、GSH-Px活性）等多重机制发挥神经保护作用，并分析了不同TTM策略（如全身/局部低温）对患者短期（NIHSS评分）及长期（mRS评分）神经功能预后的影响，为临床优化AIS治疗方案提供了重要参考。
引言
急性缺血性卒中（AIS）是全球范围内导致死亡和残疾的主要原因之一。目标温度管理（Targeted Temperature Management, TTM）作为一种潜在的神经保护策略，涵盖了低温治疗、正常体温控制和发热干预，在实验室和临床前研究中显示出对神经功能的显著保护作用。其通过多重机制影响AIS患者的神经功能预后，已成为当前研究的热点。本文旨在总结TTM在AIS中的作用机制、临床应用及其对神经功能的短期和长期影响。
文献检索方法
通过系统检索PubMed和Web of Science数据库（1990-2025年），使用特定检索策略，最终从6653篇独特研究中筛选出22篇文献进行深入分析。筛选流程详见图1。
TTM在AIS患者中的作用机制
TTM的神经保护作用深植于其对多种细胞死亡和损伤途径的精确调控。
核心机制：降低脑代谢与维持能量稳态
治疗性低温是TTM的主要实施方式。其神经保护作用的基础在于降低脑代谢率。体温每降低1°C，脑代谢率可减少6%–10%，从而降低能量消耗，为缺血脑组织的存活争取关键时间。低温通过维持细胞内稳态，特别是保存ATP等高能磷酸化合物和稳定组织pH，延缓能量耗竭引发的细胞死亡级联反应。在缺血条件下，低温能有效抑制缺血诱导的过量谷氨酸释放，减少钙离子内流，减轻兴奋性毒性损伤。
作用于关键分子通路：抗凋亡、抗炎及抗氧化效应
抑制凋亡通路：低温的核心效应之一是稳定线粒体功能。在线粒体途径中，低温上调抗凋亡蛋白BCL-2的表达，抑制促凋亡蛋白如BAX的激活和易位，从而稳定线粒体膜电位，减少细胞色素C的释放，进而抑制caspase-9和caspase-3的级联激活，阻断凋亡程序。低温对外源性凋亡途径也有抑制作用，能下调细胞表面死亡受体（如Fas、TNF-R1）及其配体的表达水平。近期研究还表明，低温治疗可能通过调控miR-291b的表达发挥神经保护作用。
减轻炎症反应：缺血后炎症是继发性脑损伤的关键因素。低温具有强大的抗炎作用。在动物模型中，治疗性低温能显著抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的过度激活，减少促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）和IL-6的释放，并抑制脑血管内皮细胞上细胞间粘附分子-1（ICAM-1）的表达，从而有效减轻中性粒细胞向缺血脑组织的浸润。此外，低温还能抑制核因子-κB（NF-κB）等关键促炎转录因子的激活。
减轻氧化应激：在缺血再灌注期间，低温治疗能减少自由基的产生，并上调内源性抗氧化酶系统，增强超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）等酶的活性，从而减轻氧化损伤产物，保护生物大分子的完整性。低温的抗氧化效应与其抗凋亡、抗炎机制相互交织，这种多靶点、网络化的作用模式为其临床应用提供了坚实的理论基础。
促进神经修复与重塑
研究表明，低温治疗能显著上调脑源性神经营养因子（BDNF）和神经生长因子（NGF）的表达。这些神经营养因子通过激活PI3K/Akt、MAPK/ERK等多条下游信号通路，不仅直接抑制神经元凋亡，还能增强突触可塑性，改善神经网络连接。同时，BDNF和NGF的协同上调能促进缺血半暗带内神经干/祖细胞向神经元分化，并引导轴突发芽和髓鞘再生，为卒中后结构神经重塑和功能补偿奠定分子基础。
TTM在AIS患者中的应用
TTM的启动时间
TTM的启动时间在AIS患者中存在较大差异。理论上应尽早开始。随着静脉溶栓和动脉取栓技术的普及，血管再通后实施TTM已成为趋势。最常见的实施时间是在卒中发作后6小时内。对于接受静脉溶栓的患者，可在溶栓期间或完成后30–180分钟内开始干预。对于接受血栓切除术的患者，通常在血管再通后立即进行全身或选择性血管内冷却。也有研究在卒中发病后12小时内使用TTM，因入院时的体温是卒中后最初12小时内预后的独立预测因子。个别研究的启动时间可长达58小时。
TTM的实施方法
随着温控设备技术的进步，TTM可通过体表冷却或血管内冷却技术实现。
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体表冷却技术：具有无创、成本低的优点，采用高效水循环冷却系统调节患者局部或全身温度。也可使用酒精擦浴和冰袋诱导降温。但其可能导致寒战、温度控制不精确、达到目标温度延迟以及反跳性高热等副作用。
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血管内冷却：通过股静脉放置中心静脉热交换导管至下腔静脉，连接外部移动温度管理设备控制核心温度。该方法诱导迅速、控温严格，但作为侵入性方法存在出血和血栓形成的潜在风险。
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局部低温灌注：例如，对于接受机械取栓的患者，血管再通后通过微导管注射4°C冰生理盐水，可抑制缺血半暗带转化，清除氧自由基，减轻急性梗死和缺血再灌注后的炎症损伤。
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药物诱导低温：涉及瞬时受体电位阳离子通道1激活剂、神经降压素、阿片类药物等，其作用机制影响下丘脑体温调节中枢。某些药物如氯丙嗪和丙氯拉嗪在临床前研究中显示出诱导低温和神经保护的双重潜力。鼻腔冷却也是一种有前景的方法，但需进一步研究。
TTM的联合治疗
TTM开始时，患者意识状态主要分为清醒和意识障碍。在清醒状态下，为管理低温引起的不适（尤其是寒战），常静脉使用哌替啶联合口服氟哌利多或其他药物。镁硫酸盐也用于抗惊厥。对于全身麻醉下的AIS患者，使用咪达唑仑、芬太尼或右美托咪定实现镇静镇痛，必要时使用神经肌肉阻滞剂（如阿曲库铵或维库溴铵）诱导神经阻滞。
TTM的监测指标
临床实践中，低温通常维持12–24小时，目标温度为33°C–34°C，并在12小时内缓慢复温。此期间精确的温度控制至关重要。最常用的精确温度监测方法是膀胱探头，其他部位包括食管、鼓膜和直肠，其中食管因靠近心肺而被认为是首选。此外，还需监测实验室参数，如血液pH值、电解质水平、凝血和感染标志物以及心、肝、肾功能指标，以及时发现或预防全身并发症。合并症可能影响治疗决策和结局，因此需密切监测患者病情变化。
TTM对AIS患者的影响
TTM对短期神经功能的影响
美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）用于评估AIS患者的神经功能缺损程度。研究结果存在矛盾。例如，有初步研究报道使用外周静脉输注4°C冰盐水联合药物控制寒战可显著改善NIHSS评分，但样本量小。另有研究将局部轻度低温与静脉溶栓结合，报告了24小时NIHSS评分的改善，但未显示出相较于单独使用rtPA的额外神经获益。而一项随机对照试验采用全身血管内冷却联合静脉溶栓，发现低温组在短期和长期随访中均未显示出NIHSS评分的统计学优势。这些矛盾结果可能源于研究设计的关键差异，包括干预时机、冷却方法和强度以及患者人群特征的不同。
TTM对长期神经功能的影响
改良Rankin量表（mRS）常用于评估卒中后3个月的功能结局。当前证据表明，TTM对长期预后的影响不一致，且与所采用的具体干预策略密切相关。
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静脉溶栓联合全身低温：多项高质量随机对照试验（RCT）得出相对一致的阴性结果，未能证明在标准静脉溶栓基础上加用全身低温能显著增加3个月时获得良好功能结局（mRS 0-1或0-2）的患者比例。潜在原因包括全身低温启动延迟、并发症（如感染、心血管事件）发生率高，以及标准化方案中的冷却强度和持续时间可能不足。
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机械取栓联合区域动脉内低温：显示出改变疾病进程的潜力。有RCT发现，对于前循环大血管闭塞患者，取栓后立即进行选择性动脉内冷盐水灌注可显著提高3个月时良好功能结局率。然而，类似研究未达到统计学显著性。这种不一致性表明该技术仍处于研究阶段，其疗效可能受到患者选择、冷却“剂量”以及与再灌注相对时机等关键变量的精细调控。
TTM相关的不良事件
尽管TTM具有神经保护潜力，但其潜在的不良事件风险值得高度重视。常见不良事件包括寒战、感染（如肺炎、导管相关血流感染）、心血管影响（如心动过缓、心律失常）、电解质紊乱、凝血功能异常和出血风险等。不良事件的发生率在不同研究中差异较大。
有效管理不良事件风险对于评估TTM的风险获益比至关重要。通过改进研究设计和积极的药物干预，寒战的发生率和严重性已显著降低。对于感染风险，应严格无菌操作，并根据患者情况权衡不同冷却技术的选择。对于心血管影响，低温治疗前识别高危患者并做好基线评估和准备至关重要。尽管低温可能影响凝血功能，但尚未观察到引起临床显著出血事件。电解质紊乱在血管内冷却中更为急性，需加强监测。目前尚无证据表明低温治疗直接导致患者死亡率增加。
结论
如果及时有效地应用，TTM可能有益于减轻AIS患者的短期和长期神经损伤并改善其预后。尽管近年来TTM用于AIS的优势日益明显，但大多数研究为小样本单中心研究。未来需要进行多中心大规模临床试验以验证TTM在AIS患者中的效果，并明确临床实践中的最佳治疗方案。
