《Frontiers in Neurology》：The non-linear association between serum iron and severe impairment of activities of daily living in ischemic stroke patients
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本研究发现血清铁水平与缺血性脑卒中患者日常生活活动能力（ADL）重度受损之间存在显著非线性关系（p=0.005），拐点为17.5?μmol/L。低于该阈值时，血清铁每增加1?μmol/L，ADL重度受损风险降低9%（OR=0.91）。研究为卒中后功能康复的铁代谢调控提供了新的流行病学证据。
引言
脑卒中是全球第二大死因和主要致残因素，在发展中国家患病率持续上升。根据《中国脑卒中报告2021》，2020年中国约有1780万成人罹患脑卒中，其中220万人致残。大部分脑卒中为缺血性，由动脉阻塞引起。卒中后长期残疾主要表现为运动功能受损，幸存者常面临洗澡、穿衣等日常活动困难，生活质量下降。铁作为关键微量元素，参与氧运输、能量代谢和抗氧化防御等细胞过程。铁代谢紊乱（缺乏或过载）可能对健康产生不利影响，尤其对老年人。新证据表明铁代谢与认知功能、痴呆风险及神经退行性疾病进展相关，可能间接影响日常生活活动能力（ADL）的发展。尽管有研究探讨铁水平与缺血性脑卒中后功能结局的关系，但尚无研究直接检验血清铁水平与卒中后ADL的关联。本研究旨在探讨血清铁水平与缺血性脑卒中患者ADL重度受损之间的剂量反应关系和阈值效应。
材料与方法
研究设计与人群
本研究为横断面设计，纳入2020年1月至2022年8月上海东方医院收治的卒中患者。入选标准为年龄≥18岁、入院24小时内经颅脑CT或MRI确诊的缺血性脑卒中患者。排除缺乏入院Barthel指数（BI）评分或未记录血清铁水平的患者。最终共2035例患者纳入分析。研究遵循STROBE指南，经上海东方医院伦理委员会批准（批号2024055）。
一般资料收集
收集人口统计学和生活方式数据，包括身高、体重、性别、年龄，均录入电子病历。身高体重按世界卫生组织标准测量，计算体重指数（BMI）。记录吸烟饮酒史、高血压（定义为有病史或住院期间至少两次血压≥140/90?mmHg）、糖尿病、冠心病和卒中史。采用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评估入院时卒中严重程度，按TOAST标准对缺血性脑卒中亚型分类。检测ALT、CRP、铁蛋白水平。血清铁水平在卒中发作24小时内采用罗氏分析仪比色法测量。所有血液指标均在晨起空腹状态下检测。
ADL指自我护理和个人福祉所需的基本任务，包括个人护理、移动和进食。Barthel指数（BI）是评估患者基本ADL能力的常用工具，评估10个功能领域（进食、洗澡、穿衣、如厕、移动、行走、上下楼梯、大小便控制），总分0-100分，分数越高独立性越强。本研究采用入院第一天的BI评分，BI评分<40分定义为ADL重度受损，表示患者缺乏独立性，需要他人协助。
统计分析
分类变量以频数（百分比）表示，连续变量根据分布以中位数（四分位距）或均值±标准差表示。采用逻辑回归模型计算优势比（OR）和95%置信区间（CI）评估血清铁与ADL重度受损的关联。模型1调整年龄、性别、BMI、吸烟饮酒状况；模型2额外调整高血压、糖尿病、冠心病、卒中史、TOAST分类、NIHSS评分；模型3在模型2基础上进一步调整ALT、CRP、铁蛋白。采用多重插补处理缺失数据。使用限制性立方样条（RCS）回归分析非线性关系和剂量反应关联。采用平滑二元逻辑回归模型和似然比检验、Bootstrap回归法识别拐点。亚组分析按性别、年龄（<60岁 vs. ≥60岁）、BMI分类（<25, 25–29.9, ≥30?kg/m2）、吸烟饮酒状况、高血压、糖尿病进行。所有分析使用R 4.3.1和Free Statistics 1.8软件，P<0.05为有统计学意义。
结果
研究人群
最初考虑3365例患者，排除73例BI评分不全和1257例血清铁数据缺失者，最终2035例纳入分析，其中353例（17.3%）为ADL重度受损。
基线特征
患者平均年龄69.3±11.7岁，男性1326例（65.2%）。血清铁水平较高的患者更年轻、多为男性、BMI略高、BI评分更高，更可能有高血压史，TOAST分类中更多属于大动脉粥样硬化和小血管闭塞。
多变量分析显示，血清铁每增加5?μmol/L，缺血性脑卒中后ADL重度受损风险降低18%。按四分位分析，与Q1（<10.3?μmol/L）相比，Q2（10.3–13.9?μmol/L）、Q3（13.9–18.0?μmol/L）、Q4（>18.0?μmol/L）的调整后OR值分别为0.68、0.43、0.54。
血清铁与ADL重度受损呈非线性关系（p=0.005），拐点约17.5?μmol/L。低于拐点时，血清铁每增加1?μmol/L，ADL重度受损OR=0.91（95% CI: 0.876–0.946）；高于拐点时无显著关联。
亚组分析
血清铁与ADL受损的显著关联见于男性、年龄>65岁、BMI<25?kg/m2、吸烟者、饮酒者、非饮酒者、高血压患者、糖尿病患者和非糖尿病患者等亚组。未发现性别、年龄、BMI、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病等亚组存在显著交互作用（交互作用P均>0.05）。
敏感性分析
多重插补后，血清铁每增加5?μmol/L与ADL受损风险降低26%相关。以BI<60分为界值分析显示关联更强、更一致（OR=0.82）。E值计算提示需要中等程度未测量混杂才能解释观察到的关联。
讨论
血清铁参与氧运输、细胞呼吸、抗氧化防御。铁缺乏（ID）与成人身体机能、生活质量下降及老年人认知衰退相关。本横断面研究发现血清铁与ADL重度受损存在非线性关联，拐点17.5?μmol/L，各亚组无显著交互作用，敏感性分析支持结果稳健性。
铁对氧运输、线粒体能量产生、抗氧化防御、DNA修复、神经递质合成和维持肌肉功能至关重要。铁代谢紊乱可影响卒中后神经功能恢复。ID可能损害线粒体功能、抗氧化能力、神经递质产生和髓鞘形成，减少神经可塑性，限制卒中后修复，还可能导致认知衰退和肌肉无力。这些生物学机制可解释观察到的血清铁与ADL重度受损的负相关。铁过载则导致氧化应激、内皮功能障碍、血脑屏障破坏和涉及IL-6、TNF-α等细胞因子的炎症反应，加剧缺血损伤。过量铁还可能增加血液粘度、改变血小板功能、促进血栓形成。本研究未观察到铁过载现象，进一步验证了非线性关联的生物学合理性。
新证据强调铁代谢对卒中结局的重要性。急性出血性卒中患者血清铁升高可能通过氧化应激加重神经元损伤。ID与急性卒中后功能恢复不良和卒中幸存者长期全因死亡率增加相关。孟德尔随机化研究提示铁状态可能是心源性卒中的可改变因素。近期多中心队列数据表明ID是急性缺血性卒中90天不良功能结局的独立预测因子。
本研究主要优势在于创新性地探讨了血清铁与缺血性脑卒中后ADL重度受损的关联，并分析了剂量反应关系。局限性包括：血清铁半衰期短，易受炎症和疾病严重程度急性影响；尽管调整了CRP和铁蛋白，残留混杂可能；37%患者因血清铁数据缺失被排除，可能引入选择偏倚；无法获取入院前功能状态；横断面设计无法确立因果关系。未来需要前瞻性或干预性研究，控制炎症、贫血、营养状况、卒中严重程度等混杂因素，探讨针对铁稳态的干预是否能改善功能恢复。
结论
本研究发现血清铁水平与缺血性脑卒中患者ADL重度受损存在非线性关系，拐点约17.5?μmol/L。鉴于横断面设计和信息有限，结论需谨慎解读。
