《Frontiers in Pain Research》：EEG connectivity features associated with fibromyalgia revealed by machine learning
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本研究通过机器学习方法，从原始脑电图(EEG)数据中识别出与纤维肌痛(Fibromyalgia)相关的脑功能连接特征。研究发现，伽马频段(30-40 Hz)中五个传感器对(Fz-Cz、Pz-P4、Fz-C3、Cz-P4和Cz-Pz)的连接模式能够以99.57%的准确率区分纤维肌痛患者与健康对照。这些特征在采用不同采集设备的独立数据集中验证有效，为纤维肌痛的客观诊断提供了潜在的神经标志物，并为未来非侵入性神经调控治疗提供了新靶点。
引言
纤维肌痛是一种慢性原发性疼痛疾病，以广泛性肌肉骨骼疼痛为主要特征，伴有疲劳、认知障碍、睡眠紊乱和自主神经功能障碍等次要症状。目前诊断主要依赖2016年ACR/EULAR标准，基于患者自述的广泛疼痛和症状严重程度评估，缺乏客观的生物标志物。纤维肌痛患者常经历脑功能改变，特别是显著性网络(包括杏仁核、扣带皮层和脑岛)和体感皮层活动增强。这些改变可能与慢性疼痛或其他症状相关，通过人工智能检测可达到93%的准确率，表明纤维肌痛是一种与大脑相关的疾病。
传统fMRI方法虽然显示出潜力，但成本高昂且操作复杂，难以在临床常规中推广应用。考虑到纤维肌痛可能是多个脑网络共同作用的结果，研究脑区间的连接模式比关注局部脑区活动更为重要。因此，本研究旨在开发一种基于原始EEG数据的自动化分析方法，识别与纤维肌痛相关的功能连接特征。
材料与方法
研究采用横断面观察设计，利用既往收集的EEG数据识别传感器水平的功能连接特征。主要数据集包括184名纤维肌痛患者和279名健康对照的EEG记录，采集自比利时安特卫普大学神经外科部门，使用19电极Mitsar系统。外部验证数据集来自新西兰奥塔哥大学，包括24名纤维肌痛患者和24名健康对照，使用64电极Compumedics Neuroscan设备。
EEG数据经过自动预处理，包括去除前10秒数据、50 Hz陷波滤波、0.5 Hz高通滤波和44 Hz低通滤波。为避免数据泄露，所有训练/验证分割均在受试者水平进行。特征提取采用基于相干性(coherence)的频谱连接度量，计算delta(1-4 Hz)、theta(4-8 Hz)、alpha(8-12 Hz)、beta(12-30 Hz)和gamma(30-40 Hz)五个频段的平均连接强度。
特征选择采用改进的顺序浮动前向选择(mSFFS)方法，使用支持向量机(SVM)作为分类器，通过10折交叉验证重复10次评估特征组合性能。采用SHAP值分析特征重要性，t-SNE算法可视化高维数据分布。跨域验证通过直接训练和迁移学习两种方法评估识别特征在不同设备数据上的泛化能力。
结果
初步特征排名显示，155个连接特征具有非零平均绝对SHAP值，其中排名前10的特征主要集中于伽马频段。基于此，研究将关注区域(ROI)限定为9个中央传感器(F3、Fz、F4、C3、Cz、C4、P3、Pz、P4)，因为这些区域受肌肉活动干扰较小且伽马频段特征贡献最大。
在ROI伽马频段内，最终确定了五个最具鉴别力的连接特征：Fz-Cz、Pz-P4、Fz-C3、Cz-P4和Cz-Pz。使用这些特征训练的SVM分类器在保留测试集上达到99.57%的准确率，精确度和召回率均为0.9957，ROC曲线下面积为0.9964。排列检验表明该性能显著优于随机猜测(p < 0.001)。Brier评分(0.0023)和期望校准误差(0.0142)显示模型概率估计准确且校准良好。
SHAP重要性分析显示，Fz-Cz连接对分类贡献最大，其次是Pz-P4、Cz-Pz、Cz-P4和Fz-C3。t-SNE可视化清晰展示了纤维肌痛患者与健康对照在特征空间中的分离模式。针对性别不平衡的敏感性分析显示，仅女性样本的交叉验证性能(平均0.9826)与全样本结果一致，表明研究发现不受性别分布影响。
跨域验证结果表明，识别特征在不同设备数据上仍保持约82%的分类准确率。直接训练方法略优于迁移学习，但随着训练样本量增加，两者差异减小。这一结果证明识别特征具有设备无关的泛化能力。
讨论
研究发现伽马频段连接对区分纤维肌痛患者与对照贡献显著，这与疼痛的贝叶斯脑模型理论一致。该理论认为，疼痛源于大脑内部生成模型的预测误差，其中beta活动反映正确预测(status quo)，而伽马活动反映预期外的预测误差。研究表明，伽马振荡与急性疼痛诱导、疼痛强度和疼痛敏感性相关，且这种活动特异性出现在中央电极，与疼痛处理相关而非其他感觉刺激。
识别特征基于连接性而非脑活动性，这与疼痛源于疼痛输入通路与疼痛抑制通路失衡的概念相符。疼痛输入通路包括内侧通路(前扣带皮层和前脑岛皮层)和外侧通路(体感皮层)，分别处理疼痛的不愉快感和感觉辨别成分。识别特征涉及的传感器可能对应于外侧通路的体感皮层(Pz和P4)和内侧通路的前扣带皮层区域(Fz和Cz)，反映了疼痛输入通路的网络特征。
研究在传感器空间而非源空间进行分析，避免了EEG逆问题的不确定性，同时减少了肌肉伪影对伽马频段分析的干扰。传感器空间分析更适用于临床转化应用，为开发实用的纤维肌痛检测方法奠定了基础。
跨域验证表明识别特征在不同采集条件下仍保持良好性能，证明其特征鲁棒性。尽管外部验证数据集通道数差异可能影响性能，但结果显示这仅是潜在准确率的下限估计。
研究存在若干局限性：预测基于相关性EEG数据，缺乏干预性验证；未评估疼痛程度或症状严重度；年龄和临床特征未纳入分析；诊断基于1990年ACR标准而非当前2016年标准。未来研究应采用前瞻性设计，纳入症状改良干预评估，并在不同年龄和性别组中验证特征稳定性。
本研究通过机器学习方法从原始EEG中识别出纤维肌痛相关的伽马频段连接特征，为理解该疾病的神经机制提供了新见解，并为未来临床评估补充和神经调控治疗提供了潜在靶点。
