《Frontiers in Microbiology》：The human plasma anellome exhibits age- and sex-dependent patterns with links to cardiometabolic health in older adults
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本研究通过血浆宏基因组学分析218名不同年龄段个体，首次在物种水平解析了人类血浆环状病毒组（Anellome），发现其组成具有显著的年龄和性别依赖性特征。研究揭示了特定环状病毒物种（如Alphatorquevirus_homin1和Alphatorquevirus_homin13）在患病老年人中显著富集，并且环状病毒的丰度及多样性与中风、冠心病等心血管代谢疾病状态相关。通过机器学习模型预测疾病状态在年轻队列中表现优异（AUC = 0.86），但在老年队列中效果有限（AUC = 0.58）。研究进一步发现环状病毒与细胞因子存在模块化关联：以Gammatorquevirus为主的模块与促炎细胞因子（如IL-1β, IL-15, VEGF）正相关，而Beta及部分Alphatorquevirus模块则与炎症及调节介质（如IL-6, TNF-α, IL-10）负相关。此外，人内源性逆转录病毒K（HERV-K）包膜蛋白表达在病例与对照间无显著差异。该研究强调了在未来纵向研究中，在物种水平解析人类环状病毒组对于增强其临床意义和生物标志物潜力的重要性。
研究队列与血浆病毒组概述
本研究分析了来自两个年龄分层队列（年轻队列：0-16岁；老年队列：63-100岁）的218份宏基因组。血浆病毒组主要由环状病毒科（Anelloviridae）主导，其在年轻和老年队列中均具有高检出率，但老年个体的病毒检出率和丰度显著更高。环状病毒科中，以Alphatorquevirus、Betatorquevirus和Gammatorquevirus三个属最为常见，其中Alphatorquevirus在老年人中近乎普遍存在且丰度最高。
优势环状病毒物种呈现年龄和疾病状态相关模式
在物种水平上共检测到202种环状病毒，其中Alphatorquevirus物种占主导地位。在患病的老年个体中，Alphatorquevirus_homin19、Alphatorquevirus_homin29、Alphatorquevirus_homin20、Alphatorquevirus_homin3和Alphatorquevirus_homin1是检出率和丰度最高的物种。与健康对照相比，Alphatorquevirus_homin1和Alphatorquevirus_homin13在患病老年个体中表现出最显著的富集（Δ患病率分别为+28.0%和+18.5%，Δ中位log10丰度分别为+3.16和+2.62）。年轻患病个体的病毒组构成则有所不同，以Alphatorquevirus_homin9.10最为突出。
环状病毒属水平显示与中风和冠心病特异性关联
在属水平上，中风患者表现出Alphatorquevirus、Betatorquevirus和Samektorquevirus的显著富集，而Gammatorquevirus在冠心病（CHD）患者中则显著减少。逻辑回归分析确认了Samektorquevirus的存在与中风风险增加特异性相关（OR = 4.62）。
物种水平环状病毒谱可预测不同年龄组的疾病状态
监督分类模型显示，基于环状病毒物种特征预测疾病状态的能力存在显著的队列差异。在年轻队列中，随机森林（RF）模型对疾病状态的预测能力最高（AUC = 0.861）。然而，在老年队列中，所有模型的预测性能均较差（AUC范围：0.511–0.588）。变量重要性分析确定了不同队列中关键的预测物种，如在年轻队列中，Alphatorquevirus_homin9.10和Alphatorquevirus_homin18是重要的预测因子；而在老年队列中，Alphatorquevirus_homin1、Alphatorquevirus_homin13和Alphatorquevirus_homin20是主要贡献者。特定环状病毒物种（如Alphatorquevirus_homin1）与复合心血管疾病（CVD）和高血压的风险增加存在剂量反应趋势。
疾病和生活方式影响老年人体内环状病毒多样性
Alpha多样性分析揭示了环状病毒群落结构与老年宿主临床特征间的显著关联。例如，冠心病（CHD）患者的环状病毒属水平多样性以及Gammatorquevirus物种多样性降低，而中风患者的Alphatorquevirus和Samektorquevirus物种丰富度增加。有体育锻炼的个体其Samektorquevirus物种多样性更高。
环状病毒检出率存在男性偏好，生活方式关联较弱
人口学分析显示环状病毒流行率存在强烈的性别依赖性模式，有33个物种在男性中检出优势显著，尤其在Gammatorquevirus和Betatorquevirus属中最为明显。吸烟和体育锻炼等因素与物种流行率的关联相对较弱或未达到统计显著性。
老年健康男性表现出更高的Alpha和Gammatorquevirus多样性
在健康个体中，环状病毒群落结构显示出年龄和性别特异性模式。老年个体的Alphatorquevirus物种多样性和丰富度显著高于年轻个体。在老年人群中，男性显示出更高的Alphatorquevirus物种多样性（Shannon指数和丰富度）以及相对较高的Gammatorquevirus物种多样性，而女性则表现出相对较高的Samektorquevirus多样性趋势。
IL-1rα和G-CSF可区分疾病和心血管状态
在测量的所有分析物中，IL-1受体拮抗剂（IL-1rα）和粒细胞集落刺激因子（G-CSF）在疾病状态、心血管疾病（CVD）和高血压患者中 consistently 升高。而人内源性逆转录病毒K（HERV-K）包膜蛋白的血清水平在病例与健康对照间未发现显著差异。
环状病毒-细胞因子相关性揭示模块化相关免疫特征
环状病毒物种与系统性免疫标志物之间的相关性分析揭示了模块化的关联模式。以Gammatorquevirus物种为主的模块（如M6, M5）与促炎细胞因子（如IL-1β, IL-12, IL-15, TNF-α）和生长因子（如VEGF）呈强正相关，显示出促炎和生长因子特征。相反，以Betatorquevirus物种为主的模块（如M3, M4）则与多种炎症介质（如IL-1rα, IL-6, IL-17, TNF-α）呈负相关，提示其可能占据更具调节性的生态位。以Alphatorquevirus_homin1为主的模块（M1）则与FGF-basic、IL-10以及IL-2、IL-7、IL-15、VEGF等因子呈负相关。这些模块特异性的免疫特征为不同环状病毒类群可能通过不同的机制与宿主免疫系统相互作用提供了线索。
讨论
本研究通过高分辨率、物种水平的血浆病毒组分析，揭示了环状病毒组的组成与宿主年龄、疾病状态和系统性免疫之间存在紧密联系。老年个体中环状病毒的近乎普遍定植和高丰度与免疫衰老（Immunosenescence）和炎症衰老（Inflammaging）创造的许可环境一致。物种水平的疾病相关变化，特别是Alphatorquevirus_homin1和Alphatorquevirus_homin13在患病老年人中的富集，表明在科或属水平进行环状病毒定量可能会掩盖潜在的疾病关联。机器学习模型在年轻和老年队列中预测性能的显著差异，突显了宿主生物学背景对病毒组-疾病关系的影响。特定环状病毒类群在中风和冠心病（CHD）中的差异富集，提示不同类群可能通过类群特异性机制与宿主免疫和血管系统相互作用。细胞因子数据中IL-1rα和G-CSF的升高反映了先天免疫激活和代偿性调节。环状病毒与细胞因子的模块化相关性为类群特异性关联提供了机制背景，支持了一些环状病毒物种可能与心血管病理相关的促炎网络保持一致，而另一些则可能占据调节性生态位的模型。由于研究的横断面设计，因果关系和方向性仍有待阐明。未来的研究需要更大规模、多中心、纵向取样的队列来澄清方向性，阐明病毒组-宿主相互作用的机制，并评估关键环状病毒物种作为免疫功能或疾病风险生物标志物的转化潜力。
