《Frontiers in Neuroscience》：The controversial role of nutraceuticals vs. drugs in proliferative retinopathies
编辑推荐：
本综述系统探讨了营养保健品（Nutraceuticals）与抗血管内皮生长因子（Anti-VEGF）药物在增殖性视网膜病变（如nAMD和PDR）管理中的角色争议。文章指出，尽管抗VEGF疗法是当前治疗基石，但其存在疗效不完全、需反复注射及耐药性等局限。综述强调了氧化应激、慢性炎症及缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）通路在疾病发生中的核心作用，并提出营养保健品通过抗氧化（如清除ROS）、抗炎及调节血管稳定性等机制，可能作为早期或高危患者的辅助干预策略。然而，其临床应用仍受限于证据质量、产品标准化及监管差异。未来需结合人工智能（AI）、基因治疗等新技术，推动个性化管理模式的发 展。
引言
新生血管性眼病，特别是年龄相关性黄斑变性（nAMD）和糖尿病视网膜病变（DR），仍是全球视力丧失的主要原因。尽管抗VEGF药物已革新治疗格局，但其局限性促使人们探索其他策略，包括营养保健品。这些来源于食物的生物活性成分，通过增强抗氧化防御、调节炎症级联和干扰血管生成信号等机制，为眼部疾病的应用提供了分子理论基础。本综述旨在批判性审视当前药物策略与营养保健品方法的双重前景，分析后者如何在疾病早期阶段增强视网膜韧性和血管稳定性。
新生血管性视网膜疾病：流行病学、影响及综合管理需求
nAMD和PDR是视网膜疾病中以病理性血管生成为特征的终点。流行病学研究显示，nAMD影响高收入国家约2-3%的老年人口，其发病率随年龄增长呈指数上升。DR同样表现出显著的进展模式，糖尿病病程20年后，近80%患者会受到影响。抗VEGF疗法虽能部分缓解氧化应激标志物，但疾病持续进展凸显了针对上游病理驱动因子（尤其是在衰老和糖尿病人群中）治疗的必要性。此外，治疗的经济负担巨大，且存在全球差异。
晚期诊断与药物局限性的影响
新生血管性视网膜疾病在产生明显症状前常已进展至晚期，此时结构性损伤限制了治疗效力和恢复潜力。抗VEGF药物（如雷珠单抗、阿柏西普）的疗效高度依赖于早期检测和及时治疗。然而，现实世界中，治疗依从性差、耐药性以及高昂的成本（年均治疗费用可达数万美元）限制了其效果。约30%患者对治疗反应不佳，长期随访显示部分患者尽管接受治疗仍经历严重视力丧失。晚期干预多为被动应对，旨在阻止进一步恶化而非恢复视力。
眼部新生血管疾病的分子机制
视网膜缺血引发复杂的分子网络互动，其核心节点是血管内皮生长因子（VEGF）的上调。缺氧通过稳定缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）启动这一过程。HIF-1α与HIF-1β形成二聚体，结合缺氧反应元件（HRE），激活包括VEGF在内的基因转录。G蛋白偶联受体（GPCR）信号通路（如β2-肾上腺素能受体）通过Gs和Gi蛋白双重调节环磷酸腺苷（cAMP）和蛋白激酶A（PKA），进而影响HIF-1活性。活性氧（ROS）和炎症与HIF-1α存在复杂的双向调节：ROS通过抑制脯氨酰羟化酶（PHD）活性稳定HIF-1α，而炎症信号（如核因子κB, NF-κB）也调控HIF-1。VEGF与VEGFR2结合后，激活磷脂酶Cγ（PLCγ）/蛋白激酶C（PKC）/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/Akt等信号通路，导致内皮细胞增殖、迁移和存活，促进新生血管形成，并增加血视网膜屏障（BRB）通透性。
抗VEGF疗法以外的替代药物治疗
尽管抗VEGF药物在长期实践中显示出有效性，但现实世界的疗效差距和治疗负担促使人们寻找新靶点。双特异性抗体（如同时靶向VEGF-A和血管生成素-2 Ang-2的法瑞西单抗）已显示出延长治疗间隔的潜力。其他靶点包括整合素通路（如THR-687）和补体系统（如C3、C5抑制剂）。此外，针对神经保护的通路也受到关注，例如垂体腺苷酸环化酶激活 polypeptide（PACAP）信号在减轻视网膜血管和神经元损伤方面显示出保护作用。
营养保健品与膳食补充剂
营养保健品旨在影响上游生物机制和系统性风险因素。其主要机制包括抗氧化（如中和ROS）、抗炎和稳定血管。类胡萝卜素（叶黄素、玉米黄质）、ω-3多不饱和脂肪酸（DHA、EPA）以及多种维生素和微量元素是研究较多的成分。AREDS和AREDS2试验表明，特定抗氧化剂和矿物质组合可中度降低晚期AMD风险。然而，证据质量受限于研究异质性、配方差异和监管不统一。在欧盟，欧洲食品安全局（EFSA）对健康声称有较严格评估，而美国依据《膳食补充剂健康与教育法案》（DSHEA）管理，产品上市前无需证明疗效，导致市场产品质量和声称差异大。
视力保健的未来
人工智能（AI）和机器学习在视网膜疾病筛查、诊断和预测治疗反应方面展现出潜力。基因治疗（如使用腺相关病毒AAV载体实现长期抗血管生成蛋白表达）和细胞疗法（如干细胞来源的视网膜色素上皮RPE移植）是未来的发展方向。这些进展有望与营养保健品策略相结合，在个性化医疗框架下，根据患者遗传背景、代谢特征和生活方式，制定分层防御策略：利用AI和营养策略进行高风险人群的一级预防，使用长效生物制剂和基因疗法进行二级预防和长期控制，并采用先进手术技术处理晚期疾病。
迈向综合与个性化管理范式
未来的视网膜护理模式将是预测性、预防性和个性化的。AI将整合多模态数据（影像、遗传、生物标志物）指导决策。营养保健品可作为辅助工具，在早期或高危阶段提供益处，但其使用需基于标准化产品、循证剂量和医疗监督。安全考虑不容忽视，包括潜在毒性与药物相互作用。最终目标是建立一个分层、综合的护理体系，最大化视力保护效果。
结论
营养保健品在视网膜疾病中的作用具有科学吸引力但临床证据尚不明确。其效果可能体现在早期或辅助治疗中，而非替代抗VEGF等核心药物。当前，临床实践应坚持以循证药物治疗为主，对营养保健品采取审慎的辅助立场。未来的整合依赖于监管改革、生物标志物引导的患者分层、严谨的大规模试验以及向预防性护理的文化转变。在证据进一步明确之前，明智的做法是优先考虑药物治疗，并告知患者营养保健品方案的益处和成本存在不确定性。
