《Frontiers in Oncology》：Brexpiprazole inhibits EMT and migration of colorectal cancer cells by downregulating the SREBP1/SNAI1 signaling pathway
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本研究发现抗精神病药物Brexpiprazole通过下调SREBP1（固醇调节元件结合蛋白1）表达，直接抑制其下游靶点SNAI1（锌指转录因子）的转录活性，进而逆转上皮间质转化（EMT）进程——表现为E-钙黏蛋白（E-Cad）上调和ZO1（紧密连接蛋白）表达增强，同时降低MMP9（基质金属蛋白酶9）等侵袭相关因子水平。体内外实验证实该通路可有效抑制结直肠癌（CRC）细胞的迁移、侵袭及肺转移，为肿瘤代谢重编程与EMT的交叉研究提供了新靶点，也为Brexpiprazole的抗肿瘤临床应用提供了实验依据。
引言
结直肠癌（CRC）作为全球发病率第三、死亡率第二的恶性肿瘤，其转移是患者死亡的主要原因。上皮间质转化（EMT）被认为是肿瘤侵袭转移的核心环节，其中转录因子SNAI1通过抑制上皮标志物E-钙黏蛋白（E-Cad）表达促进EMT进程。近年研究发现脂代谢重编程与EMT存在密切交叉：固醇调节元件结合蛋白1（SREBP1）作为脂代谢关键调控因子，在多种肿瘤中高表达并促进侵袭转移，但其与SNAI1的直接调控关系尚未明确。Brexpiprazole作为新型抗精神病药物，前期研究显示其可通过AMPK/SREBP1通路抑制CRC细胞增殖，本研究进一步探索其对EMT及转移的调控机制。
材料与方法
采用人CRC细胞系HCT116（原位癌来源）和SW620（淋巴转移来源），通过划痕实验、Transwell小室实验评估细胞迁移侵袭能力；Western blot检测SREBP1（m）、SNAI1、E-Cad、ZO1、MMP9蛋白表达；ELISA检测细胞上清液ICAM-1、VEGF水平；免疫荧光观察SREBP1与E-Cad亚细胞定位；透射电镜分析细胞微丝结构变化。通过JASPAR数据库预测SREBP1与SNAI1启动子结合位点，双荧光素酶报告基因实验验证直接调控关系。建立裸鼠尾静脉注射HCT116细胞的肺转移模型，通过PET/CT成像、HE染色及组织蛋白印迹评价体内抗转移效果。
结果
- 1.
Brexpiprazole以浓度依赖方式显著抑制CRC细胞划痕愈合率和Transwell侵袭数，透射电镜显示20 μM处理组细胞微丝结构减少。
- 2.
Western blot结果显示药物处理下调SREBP1（m）、SNAI1、MMP9表达，上调E-Cad和ZO1水平；ELISA检测发现ICAM-1和VEGF分泌减少。
- 3.
免疫荧光揭示Brexpiprazole处理后SREBP1核定位减少（SW620细胞）或胞质表达降低（HCT116细胞），而E-Cad在细胞膜分布增强。
- 4.
SREBP1过表达可逆转Brexpiprazole的抑癌作用，并上调SNAI1表达；双荧光素酶实验证实SREBP1直接结合SNAI1启动子区域（结合位点：-985至-975 bp）。
- 5.
动物实验中，Brexpiprazole（5 mg/kg灌胃）组裸鼠肺转移灶数量显著减少，PET/CT显示18F-FDG摄取降低，肺组织内SREBP1/SNAI1通路蛋白变化与体外实验一致。
讨论
本研究首次揭示Brexpiprazole通过SREBP1/SNAI1轴调控EMT的分子机制：SREBP1作为转录因子直接激活SNAI1表达，进而影响下游EMT相关标志物（E-Cad、ZO1、MMP9）及血管生成因子（VEGF）。值得注意的是，药物对不同来源CRC细胞的作用模式存在差异：对原位癌HCT116细胞主要抑制SREBP1蛋白表达，而对转移源SW620细胞则干扰其核转录活性。尽管双荧光素酶实验证实基因层面调控关系，但SREBP1与SNAI1蛋白相互作用仍需进一步验证。
结论
Brexpiprazole通过抑制SREBP1/SNAI1信号通路，逆转EMT进程并抑制CRC转移，为代谢靶向抗肿瘤治疗提供了新策略，也为该药物在CRC治疗中的拓展应用提供了理论依据。
